MIVIC

Rx Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất:

Clopidogrel (dưới dạng clopidogrel bisulfate) 75 mg.

Thành phần tá dược:

Anhydrous lactose; microcrystalline cellulose 112; hydroxypropylcellulose, low-substituted; crospovidone (Type B); sodium lauryl sulfate; hydrogenated vegetable oil; colloidal silicon dioxide; hypromellose 2910, 6 cps; lactose monohydrate 200, polyethylene glycol 6000, titanium dioxide, red iron oxide.

MÔ TẢ DẠNG BÀO CHẾ

Viên nén bao phim tròn, màu hồng, hai mặt khum, trơn.

CHỈ ĐỊNH

Dự phòng thứ phát các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch

Clopidogrel được chỉ định cho:

• Người lớn sau nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến ít hơn 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ (từ 7 ngày đến ít hơn 6 tháng) hoặc có bệnh lý động mạch ngoại biên.
• Người lớn có hội chứng mạch vành cấp tính:

Hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm các bệnh nhân có đặt stent mạch vành trong quá trình can thiệp mạch vành qua da (dùng kết hợp với acetylsalicylic acid – ASA).

Bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (dùng kết hợp với ASA) ở bệnh nhân đã được điều trị đủ điều kiện cho liệu pháp làm tan huyết khối.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ đột quỵ từ vừa đến cao sau cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) hoặc cơn đột quỵ thiếu máu não nhẹ (IS)

Clopidogrel được dùng kết hợp với acetylsalicylic acid – ASA trong chỉ định cho:

Bệnh nhân người lớn có nguy cơ đột quỵ từ vừa đến cao sau cơn thiếu máu não thoáng qua (ABCD2¹ ≥ 4) hoặc cơn đột quỵ thiếu máu não nhẹ (NIHSS² ≤ 3) có xảy ra cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc cơn đột quỵ thiếu máu não nhẹ trong vòng 24 giờ.

¹ Tuổi, huyết áp, đặc điểm lâm sàng, thời gian tồn tại triệu chứng và chẩn đoán bệnh đái tháo đường.

² Thang đo đột quỵ của Viện Y tế Quốc gia

Dự phòng các biến cố xơ vữa động mạch và tắc mạch do huyết khối trong rung nhĩ

Ở những bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ có ít nhất một yếu tố nguy cơ biến cố mạch máu mà không phù hợp để điều trị với thuốc kháng vitamin K hoặc những người có nguy cơ xuất huyết thấp, clopidogrel được chỉ định kết hợp với ASA để phòng ngừa các biến cố xơ vữa động mạch và tắc mạch do huyết khối (bao gồm đột quỵ).

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG

Liều dùng

Người lớn và người cao tuổi

Liều dùng khuyến cáo là 75 mg x 1 lần/ngày.

Ở những bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp:

• Hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q): Nên khởi đầu điều trị bằng clopidogrel với liều nạp 300 mg hoặc 600 mg dùng một lần duy nhất. Liều nạp 600 mg có thể được xem xét ở bệnh nhân < 75 tuổi khi có ý định can thiệp mạch vành qua da (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Sau đó tiếp tục với liều 75 mg x 1 lần/ngày (kết hợp với ASA 75 mg – 325 mg/ngày). Liều ASA càng cao thì nguy cơ xuất huyết càng tăng, do đó không nên dùng ASA với liều vượt quá 100 mg. Chưa xác định được thời gian điều trị tối ưu. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho phép dùng đến 12 tháng; lợi ích tối đa đạt được ở tháng thứ 3 (xem Đặc tính dược lực học).
• Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên: Khởi đầu với liều nạp 300 mg, liều duy trì là 75 mg x 1 lần/ngày, kết hợp với ASA có hoặc không có thuốc tiêu sợi huyết. Đối với bệnh nhân trên 75 tuổi, không nên dùng liều nạp khi bắt đầu điều trị. Liệu pháp kết hợp nên được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu có triệu chứng và tiếp tục duy trì đến ít nhất 4 tuần. Lợi ích của việc kết hợp clopidogrel và ASA dùng sau 4 tuần chưa được nghiên cứu (xem Đặc tính dược lực học).

Ở những bệnh nhân người lớn có nguy cơ đột quỵ từ vừa đến cao sau cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc cơn đột quỵ thiếu máu não nhẹ

Bệnh nhân người lớn có nguy cơ đột quỵ từ vừa đến cao sau cơn thiếu máu não thoáng qua (ABCD2¹ ≥ 4) hoặc cơn đột quỵ thiếu máu não nhẹ (NIHSS² ≤ 3) nên dùng clopidogrel với liều nạp 300 mg, sau đó tiếp tục với liều 75 mg x 1 lần/ngày (kết hợp với ASA 75 – 100 mg ngày 1 lần). Điều trị với clopidogrel và ASA nên được bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi xảy ra cơn đột quỵ và nên được tiếp tục 21 ngày trước khi dùng liệu pháp kháng tiểu cầu riêng lẻ.

Ở những bệnh nhân bị rung nhĩ

Liều khuyến cáo của clopidogrel là 75 mg x 1 lần/ngày. Nên bắt đầu dùng ASA (75 – 100 mg/ngày) và tiếp tục kết hợp với clopidogrel (xem Đặc tính dược lực học).

Nếu quên uống một liều clopidogrel:

• Bệnh nhân nhớ ra trong vòng ít hơn 12 giờ sau khi uống thuốc theo lịch thường lệ: Uống ngay liều đã quên và sau đó uống liều kế tiếp theo lịch uống thuốc thường lệ.
• Nếu quên uống thuốc hơn 12 giờ theo lịch thường lệ: Bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp theo lịch uống thuốc thường lệ, không uống gấp đôi liều.

Trẻ em

Không nên sử dụng ở trẻ em vì chưa có dữ liệu về hiệu quả của thuốc.

Suy thận

Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel trên bệnh nhân suy thận (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Suy gan

Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel trên bệnh nhân suy gan vừa là những người có thể tạng bị chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Cách dùng

Dùng đường uống, uống thuốc trong hoặc ngoài bữa ăn.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn với clopidogrel hoặc bất kì thành phần nào của thuốc.

Suy gan nặng.

Đang có chảy máu bệnh lý như loét tiêu hóa hoặc xuất huyết nội sọ.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Rối loạn huyết học và xuất huyết

Do nguy cơ gây xuất huyết và các tác dụng ngoại ý trên huyết học nên trong quá trình điều trị, nếu thấy có những triệu chứng lâm sàng gợi ý xuất huyết thì phải nhanh chóng thực hiện đếm tế bào máu và/hoặc các xét nghiệm phù hợp khác (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Tương tự các thuốc kháng tiểu cầu khác, nên thận trọng khi dùng clopidogrel cho bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết như chấn thương, phẫu thuật hay các tình trạng bệnh lý khác và ở những bệnh nhân đang dùng ASA, heparin, thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) bao gồm các chất ức chế chọn lọc COX-2, thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI), thuốc cảm ứng mạnh CYP2C19 hoặc các thuốc có liên quan đến nguy cơ chảy máu như pentoxifylline (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc). Bệnh nhân nên được theo dõi một cách cẩn trọng với bất kì dấu hiệu xuất huyết nào bao gồm xuất huyết ẩn, đặc biệt là trong vài tuần đầu điều trị và/hoặc sau khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn ở tim hay phẫu thuật. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời clopidogrel và thuốc chống đông đường uống do có thể làm tăng cường độ xuất huyết (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Nếu bệnh nhân cần phải phẫu thuật và tạm thời không cần đến hiệu quả kháng tiểu cầu, nên ngưng dùng clopidogrel 7 ngày trước khi phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo với bác sĩ hoặc nha sĩ việc đang dùng clopidogrel trước khi chuẩn bị bất kì phẫu thuật nào và trước khi dùng bất kì thuốc nào khác. Clopidogrel làm kéo dài thời gian chảy máu và nên dùng thận trọng ở những bệnh nhân có sang thương có xu hướng xuất huyết (đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết nội nhãn).

Người bệnh nên được tư vấn rằng khi dùng clopidogrel (đơn độc hay kết hợp với ASA), thời gian để cầm máu sẽ kéo dài hơn bình thường và nên thông báo cho bác sĩ những chảy máu bất thường (về vị trí hoặc thời gian chảy máu).

Không khuyến cáo dùng liều nạp clopidogrel 600 mg ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên và ≥ 75 tuổi do làm tăng nguy cơ chảy máu.

Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura)

Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối đã được ghi nhận nhưng rất hiếm gặp sau khi dùng clopidogrel, đôi khi chỉ sau một thời gian ngắn dùng thuốc. Hiện tượng này được biểu hiện bằng giảm số lượng tiểu cầu, thiếu máu tán huyết vi mạch đi kèm với các biểu hiện về thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối là tình trạng đe dọa tính mạng, đòi hỏi phải xử trí tích cực bao gồm phương pháp lọc huyết tương.

Bệnh máu khó đông mắc phải

Bệnh máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi sử dụng clopidogrel. Ở những trường hợp kéo dài thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần, có hoặc không kèm xuất huyết, bệnh máu khó đông mắc phải nên được xem xét. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh máu khó đông mắc phải nên được theo dõi và điều trị bởi bác sĩ chuyên khoa và nên ngừng dùng clopidogrel.

Đột quỵ do thiếu máu cục bộ gần đây

Điều trị ban đầu

• Ở những bệnh nhân có cơn đột quỵ thiếu máu não cấp tính nhẹ hoặc có nguy cơ đột quỵ từ vừa đến cao sau cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA), liệu pháp kháng tiểu cầu kép (clopidogrel và ASA) nên được bắt đầu không được muộn hơn 24 giờ sau khi xảy ra cơn đột quỵ.
• Không có dữ liệu về lợi ích-nguy cơ của liệu pháp kháng tiểu cầu kép ngắn hạn ở bệnh nhân có cơn đột quỵ thiếu máu não cấp tính nhẹ hoặc có nguy cơ đột quỵ từ vừa đến cao sau cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA), có tiền sử xuất huyết nội sọ (không do chấn thương).
• Ở những bệnh nhân có cơn đột quỵ thiếu máu não không nhẹ (non-minor IS), chỉ nên bắt đầu dùng clopidogrel đơn trị liệu sau khi xảy ra cơn đột quỵ 7 ngày.

Bệnh nhân có cơn đột quỵ thiếu máu não không nhẹ (NIHSS > 4)

Do thiếu dữ liệu, không nên dùng liệu pháp kháng tiểu cầu kép (xem Chỉ định).

Bệnh nhân có cơn đột quỵ thiếu máu não cấp tính nhẹ hoặc có nguy cơ đột quỵ từ vừa đến cao sau cơn thiếu máu não thoáng qua được chỉ định hoặc có kế hoạch dùng can thiệp

Không có dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng liệu pháp kháng tiểu cầu kép ở những bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng phẫu thuật cắt nội mạc động mạch cảnh hoặc phẫu thuật cắt huyết khối nội mạch, hoặc ở những bệnh nhân được lên kế hoạch điều trị tiêu huyết khối hoặc chống đông máu. Liệu pháp kháng tiểu cầu kép không được khuyến cáo trong những trường hợp này.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Dược lý di truyền: Ở những bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém qua CYP2C19, clopidogrel ở liều khuyến cáo ít tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính hơn và tác dụng lên chức năng tiểu cầu kém hơn.

Do clopidogrel được chuyển hóa một phần bởi CYP2C19 thành chất chuyển hóa có hoạt tính, nên sử dụng các thuốc ức chế hoạt động của enzym này có thể dẫn đến giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không chắc chắn. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc để biết các thuốc ức chế CYP2C19, xem Đặc tính dược lực học).

Sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng CYP2C19 có thể làm tăng nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và làm tăng nguy cơ xuất huyết. Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh CYP2C19 (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Cơ chất của CYP2C8

Thận trọng khi dùng đồng thời clopidogrel và các thuốc là cơ chất của CYP2C8 (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Phản ứng chéo giữa các thienopyridine

Bệnh nhân cần được đánh giá về tiền sử quá mẫn với thienopyridine (như clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) vì đã có báo cáo về phản ứng chéo giữa các thienopyridine (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Các thienopyridine có thể gây phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch, các phản ứng trên huyết mạch như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Bệnh nhân có tiền sử và/ hoặc phản ứng trên huyết mạch với thienopyridine có thể tăng nguy cơ xảy ra phản ứng dị ứng, phản ứng trên huyết mạch tương tự hoặc phản ứng khác khi dùng thienopyridine khác. Vì vậy, cần theo dõi các dấu hiệu của quá mẫn ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thienopyridine.

Suy thận

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận do chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân này (xem Liều dùng, cách dùng).

Suy gan

Chưa có nhiều kinh nghiệm sử dụng clopidogrel ở những bệnh nhân bệnh gan vừa, là những người có thể tạng bị xuất huyết. Thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân này (xem Liều dùng, cách dùng).

Thận trọng liên quan đến tá dược

Sản phẩm này có chứa lactose, những bệnh nhân mắc các rối loạn di truyền hiếm gặp về dung nạp galactose, chứng thiếu hụt nặng lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

Do chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng clopidogrel trong thai kỳ, để phòng ngừa, không nên dùng clopidogrel trong suốt thai kỳ.

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đến thai kỳ hay sự phát triển của phôi/thai nhi, quá trình sinh con hoặc sự phát triển của trẻ sơ sinh (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Phụ nữ đang cho con bú

Chưa biết clopidogrel có bài tiết qua sữa mẹ ở người hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc được bài tiết qua sữa. Để phòng ngừa, nên ngưng cho con bú trong quá trình điều trị với clopidogrel.

Khả năng sinh sản

Trong các nghiên cứu trên động vật, clopidogrel không gây ảnh hưởng đến khả năng sinh sản.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Clopidogrel không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Các thuốc có nguy cơ gây xuất huyết

Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc gây nguy cơ xuất huyết do có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết vì cộng hợp tác dụng (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thuốc chống đông đường uống

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời clopidogrel và các thuốc chống đông đường uống do có thể làm tăng cường độ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Mặc dù clopidogrel 75 mg/ngày không làm thay đổi dược động học của S-warfarin hay INR ở những bệnh nhân điều trị dài hạn với warfarin nhưng sử dụng đồng thời clopidogrel và warfarin làm tăng nguy cơ xuất huyết do các thuốc có tác dụng độc lập trên sự cầm máu.

Thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa

Thận trọng khi dùng đồng thời clopidogrel và thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Acetylsalicylic acid (ASA)

ASA không làm thay đổi khả năng ức chế ngưng tập tiểu cầu do ADP của clopidogrel, nhưng clopidogrel gia tăng hiệu quả của ASA trên sự ngưng tập tiểu cầu do collagen. Tuy nhiên, việc kết hợp 500 mg aspirin (ASA) 2 lần/ngày trong 1 ngày đã không làm tăng có ý nghĩa việc kéo dài thời gian chảy máu do dùng clopidogrel. Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và ASA có thể xảy ra, làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Tuy nhiên, clopidogrel và ASA đã được dùng đồng thời với thời gian lên đến 1 năm (xem Đặc tính dược lực học).

Heparin

Trong một nghiên cứu lâm sàng ở những người khoẻ mạnh, việc dùng kết hợp với clopidogrel đã cho thấy không cần thay đổi liều dùng của heparin hoặc không thay đổi tác động của heparin trên sự đông máu. Việc dùng kết hợp với heparin không ảnh hưởng đến sự ức chế ngưng tập tiểu cầu do clopidogrel. Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và heparin có thể xảy ra là làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thuốc tan huyết khối

Tính an toàn khi dùng phối hợp clopidogrel, thuốc tan huyết khối chọn lọc hoặc không chọn lọc trên fibrin và heparin đã được đánh giá ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp. Tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng tương tự như khi dùng đồng thời ASA với thuốc tan huyết khối và heparin (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID)

Trong một nghiên cứu lâm sàng ở những người khoẻ mạnh, khi dùng kết hợp clopidogrel với naproxen có hiện tượng gia tăng xuất huyết dạ dày ẩn. Tuy nhiên, do không có nghiên cứu tương tác giữa clopidogrel với các NSAID khác, hiện nay không rõ sự kết hợp này có làm tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa hay không. Do đó nên thận trọng khi dùng phối hợp clopidogrel với các NSAID kể cả thuốc ức chế COX-2 (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI)

Thận trọng khi dùng đồng thời clopidogrel và thuốc SSRI do SSRI có tác dụng hoạt hóa tiểu cầu, làm tăng nguy cơ xuất huyết.

Các phối hợp thuốc khác

Thuốc cảm ứng CYP2C19

Do clopidogrel được chuyển hóa một phần bởi CYP2C19 tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính, nên sử dụng đồng thời clopidogrel với các thuốc cảm ứng hoạt tính của enzym này sẽ làm tăng nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel.

Rifampicin cảm ứng mạnh CYP2C19, làm tăng nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính và làm tăng tác động ức chế tiểu cầu nên có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. Không khuyến cáo sử dụng clopidogrel đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh CYP2C19 (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thuốc ức chế CYP2C19

Do clopidogrel được chuyển hóa một phần bởi CYP2C19 tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính nên sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế hoạt tính của enzym này sẽ làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Sự liên quan của tương tác này trên lâm sàng chưa rõ. Không khuyến cáo dùng clopidogrel với các thuốc ức chế vừa hoặc mạnh CYP2C19 (như omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine, efavirenz) (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính dược động học).

Thuốc ức chế bơm proton

Omeprazole 80 mg/lần/ngày dùng cùng thời điểm với clopidogrel hoặc cách 12 giờ làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính 45% (đối với liều nạp) và 40% (liều duy trì), giảm tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì). Esomeprazole được dự đoán cho kết quả tương tự.

Dữ liệu về ảnh hưởng trên lâm sàng của tương tác dược động/dược lực học này đối với các biến cố tim mạch chính được báo cáo không nhất quán trong các nghiên cứu quan sát và lâm sàng. Để phòng ngừa, không khuyến khích sử dụng đồng thời với omeprazole hoặc esomeprazole (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Pantoprazole hay lansoprazole ít làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính hơn. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính giảm 20% (liều nạp) và 14% (liều duy trì) khi dùng đồng thời với pantoprazole 80 mg/lần/ngày, tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu giảm tương ứng 15% và 11%. Kết quả này cho thấy có thể sử dụng clopidogrel cùng pantoprazole.

Chưa có bằng chứng cho thấy các thuốc giảm acid dạ dày khác (như thuốc kháng histamine H2 hoặc thuốc kháng acid) can thiệp vào hoạt động kháng tiểu cầu của clopidogrel.

Liệu pháp kháng virus (ART: Anti-retroviral therapy) tăng cường

Bệnh nhân HIV được điều trị bằng liệu pháp kháng virus tăng cường có nguy cơ cao bị các biến cố mạch máu.

Giảm đáng kể tác dụng ức chế tiểu cầu đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân HIV được điều trị bằng thuốc ART tăng cường ritonavir hoặc cobicistat. Mặc dù mối liên quan trên lâm sàng của tương tác này chưa được chắc chắn, nhưng đã có những báo cáo tự phát về những bệnh nhân HIV được điều trị bằng ART tăng cường ritonavir đã tái phát các biến cố tắc mạch sau khi đã được thông tắc hoặc bị các biến cố huyết khối trong khi điều trị bằng liều nạp clopidogrel. Sự ức chế tiểu cầu có thể giảm khi sử dụng đồng thời clopidogrel và ritonavir. Do đó, không khuyến khích sử dụng đồng thời clopidogrel với các ART tăng cường.

Các thuốc khác

Một số nghiên cứu lâm sàng khác đã được thực hiện với clopidogrel và các thuốc khác dùng đồng thời để đánh giá khả năng tương tác dược động học và dược lực học. Không có tương tác dược lực nghiêm trọng giữa clopidogrel và atenolol, nifedipine hoặc cả atenolol và nifedipine. Dược lực học của clopidogrel không bị ảnh hưởng đáng kể khi dùng cùng phenobarbital hoặc oestrogen.

Dược động học của digoxin hoặc theophylline không bị ảnh hưởng khi dùng cùng clopidogrel. Thuốc kháng acid dạ dày không làm thay đổi sự hấp thu clopidogrel.

Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE chỉ ra rằng tolbutamide và phenytoin (được chuyển hóa bởi CYP2C9) có thể được dùng an toàn đồng thời với clopidogrel.

Các thuốc là cơ chất của CYP2C8: Clopidogrel làm tăng nồng độ repaglinide ở người tình nguyện khỏe mạnh do sự ức chế CYP2C8 gây ra bởi chất chuyển hóa glucuronide của clopidogrel trong các nghiên cứu in vitro. Thận trọng khi dùng clopidogrel với các thuốc thải trừ chủ yếu bằng cách chuyển hóa qua CYP2C8 (như repaglinide, paclitaxel) (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Các nghiên cứu tương tác của clopidogrel và một số thuốc thường được sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh xơ vữa động mạch chưa được thực hiện. Tuy nhiên, bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng với clopidogrel đã được nhận nhiều loại thuốc dùng đồng thời bao gồm thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, thuốc chẹn calci, thuốc hạ cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc trị đái tháo đường (bao gồm cả insulin), thuốc chống động kinh và thuốc đối kháng GPIIb/IIIa mà không có bằng chứng tương tác có hại đáng kể về mặt lâm sàng.

Cũng như với các chất ức chế P2Y12 đường uống khác, dùng đồng thời các chất chủ vận opioid có khả năng làm chậm và giảm sự hấp thu của clopidogrel do làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Sự liên quan trên lâm sàng vẫn chưa được biết. Cần cân nhắc việc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu đường tiêm ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp cần dùng đồng thời morphine hoặc các chất chủ vận opioid khác.

Rosuvastatin: Clopidogrel cho thấy làm tăng phơi nhiễm rosuvastatin ở bệnh nhân lên 2 lần (AUC) và 1,3 lần (C_max) sau khi dùng liều clopidogrel 300 mg, và 1,4 lần (AUC) mà không ảnh hưởng đến C_max sau khi dùng liều lặp lại clopidogrel 75 mg.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tóm tắt về tính an toàn của thuốc

Tính an toàn của clopidogrel đã được đánh giá trên hơn 44.000 bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng, bao gồm hơn 12.000 bệnh nhân được điều trị đến 1 năm hoặc hơn. Nhìn chung, clopidogrel 75 mg/ngày tương đương với ASA 325 mg/ngày trong nghiên cứu CAPRIE bất kể tuổi tác, giới tính hay chủng tộc. Các phản ứng không mong muốn liên quan đến lâm sàng được quan sát trong nghiên cứu CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT và ACTIVE-A được đề cập dưới đây. Ngoài dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng không mong muốn cũng đã được báo cáo một cách tự phát.

Xuất huyết là phản ứng thường gặp nhất được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng cũng như sau khi lưu hành thuốc, hầu hết xảy ra trong tháng đầu điều trị.

Trong CAPRIE, ở những bệnh nhân được điều trị với clopidogrel hoặc ASA, tỷ lệ xuất huyết là 9,3%. Tỷ lệ các trường hợp nặng là tương tự giữa clopidogrel và ASA.

Trong CURE, tỷ lệ xuất huyết nặng ở nhóm dùng clopidogrel + ASA không tăng quá mức trong vòng 7 ngày sau khi phẫu thuật bắc cầu mạch vành trên những bệnh nhân ngừng điều trị hơn 5 ngày trước khi phẫu thuật. Ở những bệnh nhân tiếp tục điều trị trong vòng 5 ngày kể từ ngày phẫu thuật bắc cầu mạch vành, tỷ lệ biến cố là 9,6% đối với clopidogrel + ASA và 6,3% đối với giả dược + ASA.

Trong CLARITY, có sự gia tăng xuất huyết ở nhóm clopidogrel + ASA so với nhóm giả dược + ASA. Tỷ lệ xuất huyết nặng tương tự giữa hai nhóm. Điều này nhất quán giữa các phân nhóm bệnh nhân và liệu pháp sử dụng là tiêu sợi huyết hay heparin.

Trong COMMIT, tỷ lệ chung của xuất huyết nặng không liên quan đến não hoặc xuất huyết não là thấp và tương tự giữa hai nhóm.

Trong ACTIVE-A, tỷ lệ xuất huyết nặng ở nhóm clopidogrel + ASA cao hơn nhóm giả dược + ASA (6,7% so với 4,3%). Xuất huyết nặng chủ yếu ngoài sọ ở cả hai nhóm (5,3% ở nhóm clopidogrel + ASA, 3,5% ở nhóm giả dược + ASA), phần lớn là từ đường tiêu hóa (3,5% so với 1,8%). Xuất huyết nội sọ ở nhóm clopidogrel + ASA cao hơn nhóm giả dược + ASA (1,4% so với 0,8%). Không có sự khác biệt đáng kể có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ xuất huyết gây tử vong (1,1% ở nhóm clopidogrel + ASA và 0,7% ở nhóm giả dược + ASA) và đột quỵ xuất huyết (0,8% và 0,6%) giữa các nhóm.

Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc các báo cáo tự phát được liệt kê trong bảng bên dưới. Tần suất được định nghĩa theo quy ước sau:

Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa rõ tần suất (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

(*) Chưa rõ tần suất

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Quá liều clopidogrel có thể làm thời gian chảy máu kéo dài và dẫn đến các biến chứng xuất huyết. Nếu có xuất huyết, nên áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Nếu cần phải nhanh chóng điều chỉnh tình trạng thời gian chảy máu kéo dài, truyền tiểu cầu có thể làm đảo ngược tác động của clopidogrel.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu không phải heparin.

Mã ATC: B01AC04.

Cơ chế tác dụng

Clopidogrel là một tiền chất, một trong các chất chuyển hóa của clopidogrel là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được chuyển hóa bởi các enzym cytochrome P450 (CYP450) để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự gắn kết của adenosine diphosphate (ADP) vào vị trí P2Y₁₂ của thụ thể ADP trên tiểu cầu và tạo ra sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, do đó ức chế sự kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết này là không hồi phục, các tiểu cầu đã gắn kết với thuốc sẽ chịu ảnh hưởng trong suốt đời sống còn lại của tiểu cầu (tuổi thọ của tiểu cầu là khoảng 7-10 ngày) và tốc độ hồi phục chức năng của tiểu cầu về bình thường xảy ra trùng với tốc độ sản sinh tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu gây ra bởi các chất chủ vận khác không phải ADP cũng bị ức chế bằng cách ngăn chặn việc khuếch đại sự hoạt hóa tiểu cầu gây ra bởi ADP được giải phóng.

Do chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel được tạo nên nhờ các enzym CYP450, một vài enzym CYP có tính đa hình hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác nên tác dụng ức chế tiểu cầu có thể sẽ không đầy đủ ở tất cả các bệnh nhân.

Tác động dược lực

Liều lặp lại 75 mg/ngày ức chế đáng kể sự kết tập tiểu cầu do ADP từ ngày đầu tiên, sau đó tăng dần và đạt trạng thái ổn định từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7. Ở trạng thái ổn định, mức độ ức chế trung bình đạt được với liều 75 mg/ngày là 40 – 60%. Sau khi ngừng điều trị, sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần trở về mức ban đầu trong vòng 5 ngày.

Tính an toàn và hiệu quả lâm sàng

Tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu mù đôi gồm hơn 88.000 bệnh nhân:

Nghiên cứu CAPRIE so sánh giữa clopidogrel và acetylsalicylic acid (ASA), các nghiên cứu CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT và ACTIVE-A so sánh clopidogrel và giả dược, cả hai đều được dùng kết hợp với ASA và các liệu pháp điều trị tiêu chuẩn khác.

Nhồi máu cơ tim gần đây, đột quỵ gần đây hoặc có bệnh lý động mạch ngoại biên

Nghiên cứu CAPRIE bao gồm 19.185 bệnh nhân huyết khối do xơ vữa biểu hiện bằng nhồi máu cơ tim gần đây (< 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ gần đây (từ 7 ngày đến 6 tháng) hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào nhóm dùng clopidogrel 75 mg/ngày hay ASA 325 mg/ngày và được theo dõi từ 1 – 3 năm. Ở nhóm nhồi máu cơ tim, hầu hết bệnh nhân dùng ASA trong vài ngày đầu sau khi nhồi máu cơ tim cấp.

Clopidogrel làm giảm đáng kể tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ mới (tiêu chí kết hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tử vong do mạch máu) khi so sánh với ASA. Trong phân tích điều trị, 939 biến cố đã được quan sát thấy ở nhóm clopidogrel và 1.020 biến cố ở nhóm ASA (giảm nguy cơ tương đối 8,7%; CI 95%: 0,2 – 16,4; p=0,045) tương ứng với, cứ mỗi 1.000 bệnh nhân được điều trị trong 2 năm, thì có thêm 10 bệnh nhân bổ sung được phòng ngừa mắc biến cố thiếu máu cục bộ mới (CI: 0 – 20). Phân tích tổng tỷ lệ tử vong (như một tiêu chí phụ) không cho thấy bất kì sự khác biệt có ý nghĩa giữa clopidogrel (5,8%) và ASA (6,0%).

Trong một phân tích theo phân nhóm bệnh nhân tùy thuộc bệnh lý lúc chọn (nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và bệnh lý động mạch ngoại biên), lợi ích dường như tốt nhất (đạt được ý nghĩa thống kê với p=0,003) ở những bệnh nhân bị bệnh lý động mạch ngoại biên (đặc biệt ở những bệnh nhân cũng có tiền sử nhồi máu cơ tim) (giảm nguy cơ tương đối 23,7%; CI: 8,9 – 36,2) và thấp hơn (khác biệt không đáng kể so với ASA) ở bệnh nhân đột quỵ (giảm nguy cơ tương đối 7,3%; CI: -5,7 – 18,7; p=0,258). Ở những bệnh nhân tham gia thử nghiệm chỉ bị nhồi máu cơ tim gần đây, clopidogrel có khuynh hướng thấp hơn về mặt số lượng nhưng không khác biệt đáng kể so với ASA (giảm nguy cơ tương đối -4,0%; CI: -22,5 – 11,7; p=0,639).

Vì nghiên cứu CAPRIE không có hiệu lực để đánh giá hiệu quả của từng phân nhóm nên không rõ liệu những sự khác biệt về mức giảm nguy cơ tương đối liên quan tùy thuộc bệnh lý lúc chọn là thật hay là kết quả của sự may rủi.

Hội chứng mạch vành cấp

Nghiên cứu CURE bao gồm 12.562 bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q) và nhập viện trong vòng 24 giờ kể từ khi khởi phát cơn đau ngực hoặc các triệu chứng thiếu máu cục bộ gần đây. Các bệnh nhân phải có điện tâm đồ thay đổi phù hợp với thiếu máu cục bộ mới hoặc tăng enzym tim hoặc troponin I hoặc T ít nhất ≥ 2 lần giới hạn trên của mức bình thường. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên dùng clopidogrel (liều nạp 300 mg, sau đó là 75 mg/ngày, n=6.259) hoặc giả dược (n=6.303), cả hai nhóm đều được dùng kết hợp với ASA (75 – 325 mg/lần/ngày) và các điều trị tiêu chuẩn khác. Bệnh nhân được điều trị lên đến 1 năm. Trong nghiên cứu CURE, 823 bệnh nhân (6,6%) được điều trị đồng thời với thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa. Hơn 90% bệnh nhân được dùng heparin và tỷ lệ xuất huyết tương đối giữa nhóm clopidogrel và nhóm giả dược không bị ảnh hưởng đáng kể khi điều trị đồng thời với heparin.

Số lượng bệnh nhân mắc tiêu chí chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) là 582 (9,3%) ở nhóm clopidogrel và 719 (11,4%) ở nhóm giả dược, giảm nguy cơ tương đối 20% (CI 95%: 10% – 28%; p=0,00009) ở nhóm clopidogrel (giảm nguy cơ tương đối 17% khi bệnh nhân được điều trị bảo tồn, 29% khi được nong mạch vành qua da (PTCA) có hoặc không có stent và 10% khi trải qua ghép nối động mạch vành (CABG)). Các biến cố tim mạch mới (biến cố chính) đã được ngăn ngừa, với mức giảm nguy cơ tương đối là 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) và 14% (CI: -31,6; 44,2), trong các khoảng thời gian nghiên cứu tương ứng 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 và 9 – 12 tháng. Do đó, sau 3 tháng điều trị, lợi ích quan sát được ở nhóm clopidogrel + ASA không tăng thêm, trong khi nguy cơ xuất huyết vẫn tồn tại (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Việc sử dụng clopidogrel trong nghiên cứu CURE có liên quan đến việc giảm nhu cầu điều trị tiêu huyết khối (giảm nguy cơ tương đối 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) và thuốc ức chế GPIIb/IIIa (giảm nguy cơ tương đối 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Số bệnh nhân với tiêu chí chính kết hợp (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ kháng trị) là 1.035 (16,5%) ở nhóm clopidogrel và 1.187 (18,8%) ở nhóm giả dược, giảm 14% nguy cơ tương đối (CI 95%; 6% – 21%, p=0,0005) cho nhóm clopidogrel. Lợi ích này chủ yếu là do tỷ lệ nhồi máu cơ tim giảm có ý nghĩa thống kê [287 (4,6%) ở nhóm clopidogrel và 363 (5,8%) ở nhóm giả dược]. Hiệu quả về tỷ lệ tái nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định đã không được ghi nhận.

Kết quả thu được ở các quần thể với các đặc điểm khác nhau (ví dụ như đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q, mức độ nguy cơ từ thấp đến cao, đái tháo đường, nhu cầu tái thông mạch, tuổi tác, giới tính, …) là giống với kết quả phân tích tiêu chí chính. Trong một phân tích hậu kỳ ở 2.172 bệnh nhân (17% đối tượng trong nghiên cứu CURE) đã đặt stent (Stent-CURE), dữ liệu cho thấy khi so sánh clopidogrel với giả dược, clopidogrel làm giảm đáng kể nguy cơ tương đối (26,2%) đối với tiêu chí chính kết hợp (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) và giảm nguy cơ tương đối đáng kể (23,9%) đối với tiêu chí chính kết hợp thứ hai (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ kháng trị). Hơn nữa, dữ liệu an toàn của clopidogrel trong phân nhóm bệnh nhân này không gây ra bất kì mối quan tâm đặc biệt nào. Do đó, kết quả từ phân nhóm này phù hợp với kết quả thử nghiệm tổng thể.

Các lợi ích quan sát được của clopidogrel độc lập với các liệu pháp điều trị tim mạch cấp tính và dài hạn khác (như heparin/heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc đối kháng GPIIb/IIIa, thuốc hạ lipid máu, thuốc chẹn beta và thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin). Hiệu quả của clopidogrel được quan sát độc lập với liều ASA (75 – 325 mg/lần/ngày).

Ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel đã được đánh giá trong 2 nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược là CLARITY và COMMIT.

Nghiên cứu CLARITY bao gồm 3.491 bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên trong vòng 12 giờ và được dự định điều trị tiêu huyết khối. Bệnh nhân được dùng clopidogrel (liều nạp 300 mg, tiếp theo là 75 mg/ngày, n=1.752) hoặc giả dược (n=1.739), cả hai nhóm đều được dùng kết hợp với ASA (150 – 325 mg như liều nạp, tiếp theo là 75 – 162 mg/ngày), một thuốc tiêu sợi huyết và heparin khi thích hợp. Các bệnh nhân được theo dõi trong 30 ngày. Tiêu chí chính là sự xuất hiện của một động mạch bị tắc liên quan đến nhồi máu trên phim chụp mạch trước khi xuất viện, hoặc tử vong hoặc nhồi máu cơ tim tái phát trước khi chụp mạch vành. Đối với những bệnh nhân không được chụp động mạch, tiêu chí chính là tử vong hoặc nhồi máu cơ tim tái phát trước ngày thứ 8 hoặc trước khi xuất viện. Các bệnh nhân bao gồm 19,7% phụ nữ và 29,2% bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tổng cộng 99,7% bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết (nhóm fibrin đặc hiệu: 68,7%, nhóm fibrin không đặc hiệu: 31,1%), 89,5% dùng heparin, 78,7% dùng thuốc chẹn beta, 54,7% dùng thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và 63% dùng statin.

15,0% bệnh nhân ở nhóm clopidogrel và 21,7% ở nhóm giả dược đạt tiêu chí chính, biểu thị qua giảm nguy cơ tuyệt đối 6,7% và tỷ lệ nguy cơ giảm 36% có lợi cho clopidogrel (CI 95%; 24% – 47%; p < 0,001), chủ yếu liên quan đến giảm các động mạch bị tắc liên quan đến nhồi máu. Lợi ích này nhất quán trên tất cả các phân nhóm đã xác định trước bao gồm tuổi và giới tính của bệnh nhân, vị trí nhồi máu, và loại thuốc tiêu sợi huyết hoặc heparin được sử dụng.

Nghiên cứu được thiết kế theo yếu tố 2×2 COMMIT bao gồm 45.852 bệnh nhân nhập viện trong vòng 24 giờ kể từ lúc khởi phát triệu chứng nghi ngờ là do nhồi máu cơ tim với sự hỗ trợ chẩn đoán của những bất thường trên điện tâm đồ (ví dụ ST chênh lên, ST chênh xuống hoặc block nhánh trái). Bệnh nhân được sử dụng clopidogrel (75 mg/ngày, n=22.961) hoặc giả dược (n=22.891), kết hợp với ASA (162 mg/ngày), trong 28 ngày hoặc cho đến khi xuất viện. Các đồng tiêu chí chính là tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và lần xuất hiện đầu tiên của tái nhồi máu, đột quỵ hoặc tử vong. Các đối tượng bao gồm 27,8% phụ nữ, 58,4% bệnh nhân ≥ 60 tuổi (26% ≥ 70 tuổi) và 54,5% bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết.

Clopidogrel làm giảm đáng kể (7%, p=0,029) nguy cơ tương đối của tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và nguy cơ tương đối của sự kết hợp tái nhồi máu, đột quỵ hoặc tử vong (9%, p=0,002), giảm nguy cơ tuyệt đối tương ứng là 0,5% và 0,9%. Lợi ích này nhất quán ở độ tuổi, giới tính, có hoặc không có sử dụng thuốc tiêu sợi huyết, và được quan sát thấy trong vòng 24 giờ nhập viện.

Rung nhĩ

Các nghiên cứu ACTIVE-W và ACTIVE-A là các nghiên cứu riêng biệt trong chương trình nghiên cứu ACTIVE, bao gồm những bệnh nhân bị rung nhĩ có ít nhất một yếu tố nguy cơ biến cố mạch máu. Dựa trên tiêu chí tuyển chọn, các bác sĩ đăng ký bệnh nhân vào ACTIVE-W nếu họ là ứng viên cho liệu pháp đối kháng vitamin K (như warfarin). Nghiên cứu ACTIVE-A bao gồm những bệnh nhân không thể điều trị bằng liệu pháp đối kháng vitamin K do không thể hoặc không muốn dùng thuốc này.

Nghiên cứu ACTIVE-W đã chứng minh rằng điều trị chống đông máu bằng thuốc đối kháng vitamin K có hiệu quả hơn so với clopidogrel và ASA.

Nghiên cứu ACTIVE-A (N=7.554) là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, so sánh clopidogrel 75 mg/ngày + ASA (N=3.772) với giả dược + ASA (N=3.782). Liều khuyến cáo cho ASA là 75 – 100 mg/ngày. Bệnh nhân được điều trị lên đến 5 năm.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong chương trình ACTIVE là những người có rung nhĩ được ghi nhận, như rung nhĩ mạn tính hoặc ít nhất có 2 đợt rung nhĩ cách khoảng trong 6 tháng qua và có ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: Tuổi ≥ 75 hoặc từ 55 – 74 tuổi và bị đái tháo đường cần điều trị bằng thuốc hoặc nhồi máu cơ tim trước đó đã được ghi nhận hoặc bệnh mạch vành đã được ghi nhận; điều trị tăng huyết áp toàn thân; đột quỵ trước đó, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, hoặc thuyên tắc toàn thân không thuộc hệ thần kinh trung ương; rối loạn chức năng thất trái với phân suất tống máu thất trái < 45%; hoặc bệnh mạch máu ngoại biên được ghi nhận. Điểm CHADS2 trung bình là 2,0 (trong khoảng 0 – 6).

Các tiêu chí loại trừ chính đối với bệnh nhân là bệnh loét tiêu hóa được ghi nhận trong vòng 6 tháng trước đó, xuất huyết nội sọ trước đó, giảm tiểu cầu đáng kể (số lượng tiểu cầu < 50 x 10⁹/l), yêu cầu sử dụng clopidogrel hoặc thuốc chống đông máu đường uống, hoặc không dung nạp với bất kì thuốc nào trong hai thuốc.

73% bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu ACTIVE-A không thể dùng thuốc đối kháng vitamin K dựa trên đánh giá của bác sĩ, không thể theo dõi bằng INR (chỉ số bình thường hóa quốc tế), dễ té ngã hoặc chấn thương đầu, hoặc có nguy cơ xuất huyết cụ thể; đối với 26% bệnh nhân, quyết định của bác sĩ dựa trên việc bệnh nhân không muốn dùng thuốc đối kháng vitamin K.

Đối tượng nghiên cứu bao gồm 41,8% phụ nữ. Tuổi trung bình là 71 tuổi, 41,6% bệnh nhân ≥ 75 tuổi. Tổng cộng 23,0% bệnh nhân được dùng thuốc chống loạn nhịp tim, 52,1% dùng thuốc chẹn beta, 54,6% dùng thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và 25,4% dùng statin.

Số bệnh nhân đạt tiêu chí chính (thời gian xuất hiện cơn đột quỵ đầu tiên, nhồi máu cơ tim, thuyên tắc toàn thân không thuộc hệ thần kinh trung ương hoặc tử vong do mạch máu) là 832 (22,1%) ở nhóm điều trị bằng clopidogrel + ASA và 924 (24,4%) ở nhóm giả dược + ASA (giảm nguy cơ tương đối 11,1%; CI 95%; 2,4% – 19,1%; p=0,013), chủ yếu do giảm mạnh tỷ lệ đột quỵ. Đột quỵ xảy ra ở 296 (7,8%) bệnh nhân dùng clopidogrel + ASA và 408 (10,8%) bệnh nhân dùng giả dược + ASA (giảm nguy cơ tương đối 28,4%; CI 95%; 16,8% – 38,3%; p=0,00001).

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Sau khi uống liều đơn và liều lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh chóng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel ở dạng không đổi (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau liều đơn 75 mg) xuất hiện khoảng 45 phút sau khi uống. Hấp thu đạt tối thiểu là 50%, dựa trên sự thải trừ qua nước tiểu của các chất chuyển hóa của clopidogrel.

Phân bố

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn (không có hoạt tính) gắn kết có hồi phục in vitro với protein huyết tương người (lần lượt là 98% và 94%). Sự gắn kết in vitro là không bão hòa trên khoảng rộng của nồng độ.

Chuyển hóa

Clopidogrel chuyển hóa mạnh ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa qua hai đường chính: Qua trung gian esterase thủy phân thành chất chuyển hóa không có hoạt tính là dẫn chất của carboxylic acid (85% chất chuyển hóa trong tuần hoàn) và qua trung gian

cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sau đó 2-oxo-clopidogrel được chuyển hóa tiếp thành chất chuyển hóa có hoạt tính là dẫn xuất thiol của clopidogrel. Chất chuyển hóa có hoạt tính được tạo thành chủ yếu nhờ CYP2C19 cùng một vài enzym CYP khác bao gồm CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4. Chất chuyển hóa thiol có hoạt tính được phân lập in vitro, gắn kết nhanh chóng và không hồi phục với các thụ thể trên tiểu cầu, do đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.

Sau khi uống liều nạp 300 mg clopidogrel, C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 2 lần so với khi dùng liều duy trì 75 mg/ngày sau 4 ngày. C_max đạt được khoảng 30 – 60 phút sau khi uống.

Thải trừ

Khi dùng clopidogrel có đánh dấu ¹⁴C ở người, có khoảng 50% liều được thải trừ qua nước tiểu và gần 46% liều thải trừ qua phân trong khoảng 120 giờ sau khi dùng thuốc. Nửa đời thải trừ của clopidogrel là khoảng 6 giờ sau khi dùng liều đơn 75 mg. Nửa đời thải trừ của chất chuyển hóa lưu hành chính (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều đơn và liều lặp lại.

Dược lý di truyền

CYP2C19 tham gia vào sự hình thành của chất chuyển hóa có hoạt tính và chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính và tác động kháng tiểu cầu (được đo bằng độ ngưng tập tiểu cầu ex vivo) khác nhau tùy theo kiểu gen CYP2C19.

Alen CYP2C19*1 tương ứng với chức năng chuyển hóa đầy đủ trong khi các alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 không có chức năng. Các alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm phần lớn các alen giảm chức năng ở người da trắng (85%) và người Châu Á (99%) chuyển hóa kém. Các alen khác liên quan đến sự thiếu hoặc giảm chuyển hóa bao gồm CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8. Bệnh nhân chuyển hóa kém sẽ có 2 alen mất chức năng như trên. Tỷ lệ có kiểu gen chuyển hóa kém là khoảng 2% ở người da trắng, 4% ở người da đen và 14% ở người Trung Quốc. Đã có các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 của một người.

Một nghiên cứu cắt ngang trên 40 đối tượng khỏe mạnh, chia làm 4 nhóm (chuyển hóa siêu nhanh, chuyển hóa nhanh, chuyển hóa trung bình, chuyển hóa kém), mỗi nhóm 10 người nhằm đánh giá dược động học và đáp ứng kháng tiểu cầu khi sử dụng clopidogrel liều nạp 300 mg + liều duy trì 75 mg/ngày và liều nạp 600 mg + liều duy trì 150 mg/ngày, trong 5 ngày (đạt trạng thái ổn định). Không có sự khác biệt đáng kể về chất chuyển hóa có hoạt tính và tác động ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) trung bình giữa nhóm chuyển hóa siêu nhanh, chuyển hóa nhanh, chuyển hóa trung bình. Ở nhóm chuyển hóa kém, chất chuyển hóa có hoạt tính giảm 63 – 71% so với nhóm chuyển hóa nhanh. Sau chế độ liều 300 mg/75 mg, đáp ứng kháng tiểu cầu giảm ở những người chuyển hóa kém, với IPA trung bình (5μM ADP) là 24% (24 giờ) và 37% (ngày 5) so với IPA 39% (24 giờ) và 58% (ngày 5) ở người chuyển hóa mạnh và 37% (24 giờ) và 60% (ngày 5) ở người chuyển hóa trung bình. Khi những người chuyển hóa kém dùng chế độ 600 mg/150 mg, chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn so với chế độ 300 mg/75 mg. Ngoài ra, IPA là 32% (24 giờ) và 61% (ngày 5), cao hơn ở những người chuyển hóa kém nhận chế độ 300 mg/75 mg, và tương tự với các nhóm chuyển hóa CYP2C19 khác nhận chế độ 300 mg/75 mg. Chế độ liều phù hợp cho nhóm bệnh nhân này chưa được thiết lập trong các thử nghiệm lâm sàng.

Phù hợp với các kết quả trên, trong một phân tích tổng hợp bao gồm 6 nghiên cứu trên 335 đối tượng được điều trị bằng clopidogrel ở trạng thái ổn định cho thấy chất chuyển hóa có hoạt tính giảm 28% đối với người chuyển hóa trung bình và 72% đối với người chuyển hóa kém; trong khi sự ức chế kết tập tiểu cầu (5 μM ADP) giảm với sự khác biệt về IPA lần lượt là 5,9% và 21,4% so với người chuyển hóa nhanh.

Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 lên kết quả lâm sàng ở bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel chưa được đánh giá trong các thử nghiệm tiền cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng. Tuy nhiên, đã có một số phân tích hồi cứu để đánh giá tác dụng này ở những bệnh nhân đã biết kiểu gen được điều trị bằng clopidogrel: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477), và ACTIVE-A (n=601), cũng như một số nghiên cứu đoàn hệ đã được công bố.

Trong TRITON-TIMI 38 và 3 trong số các nghiên cứu đoàn hệ (Collet, Sibbing, Giusti), nhóm bệnh nhân kết hợp có tình trạng chuyển hóa trung bình hoặc kém có tỷ lệ biến cố tim mạch (tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ) hoặc huyết khối trong stent cao hơn so với những người chuyển hóa nhanh.

Trong CHARISMA và một nghiên cứu đoàn hệ (Simon), tỷ lệ biến cố gia tăng chỉ được quan sát thấy ở những người chuyển hóa kém khi so sánh với những người chuyển hóa nhanh.

Trong CURE, CLARITY, ACTIVE-A và một trong những nghiên cứu đoàn hệ (Trenk), không quan sát thấy tỷ lệ biến cố tăng lên dựa trên tình trạng chuyển hóa.

Không có phân tích nào trong số này có cỡ mẫu phù hợp để xác định sự khác biệt về kết quả ở những người chuyển hóa kém.

Đối tượng đặc biệt

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ở các đối tượng đặc biệt này chưa được biết.

Suy thận

Ở bệnh nhân bệnh thận nặng (độ thanh thải creatinine 5 – 15 ml/phút), sau khi dùng liều lặp lại 75 mg clopidogrel/ngày, tác động ức chế kết tập tiểu cầu do ADP giảm 25% so với người khỏe mạnh, mặc dù sự kéo dài thời gian chảy máu là tương tự với người khỏe mạnh dùng liều 75 mg/ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng ở tất cả các bệnh nhân đều tốt.

Suy gan

Sau khi dùng liều lặp lại 75 mg clopidogrel/ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, tác động ức chế kết tập tiểu cầu do ADP là tương tự với các đối tượng khỏe mạnh. Sự kéo dài thời gian chảy máu trung bình cũng tương tự giữa hai nhóm.

Chủng tộc

Tỷ lệ các alen CYP2C19 dẫn đến chuyển hóa trung bình và chuyển hóa kém qua CYP2C19 khác nhau tùy theo chủng tộc/dân tộc (xem Dược lý di truyền). Theo y văn, dữ liệu có sẵn để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của các kiểu gen CYP này đối với các biến cố trên lâm sàng ở người Châu Á còn hạn chế.

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Trong các nghiên cứu phi lâm sàng trên chuột cống và khỉ đầu chó, các tác động quan sát được thông thường nhất là sự biến đổi ở gan. Các tác dụng này xuất hiện khi dùng liều cao ít nhất gấp 25 lần liều lâm sàng là 75mg/ngày và gây ra tác động trên enzym chuyển hoá ở gan. Ở liều điều trị của clopidogrel không có tác động trên các enzym chuyển hoá của gan.

Ở liều rất cao, khả năng dung nạp dạ dày kém (viêm dạ dày, xói mòn dạ dày và/ hoặc nôn) của clopidogrel cũng được báo cáo ở chuột cống và khỉ đầu chó.

Không có bằng chứng về tác dụng gây ung thư khi clopidogrel được dùng trong 78 tuần cho chuột nhắt và 104 tuần cho chuột cống khi dùng với liều tới 77 mg/kg mỗi ngày (cao ít nhất 25 lần liều lâm sàng là 75 mg/ngày).

Clopidogrel đã được thử nghiệm trong một loạt các nghiên cứu về độc tính gen in vitro và in vivo, và cho thấy không có hoạt tính gây độc gen.

Clopidogrel được nhận thấy không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột cống đực và chuột cống cái và không gây quái thai ở chuột cống hoặc thỏ. Khi cho chuột cống cho con bú dùng clopidogrel, gây ra sự phát triển hơi chậm của chuột con. Các nghiên cứu dược động học cụ thể được thực hiện với clopidogrel được đánh dấu phóng xạ cho thấy thuốc ban đầu hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Do đó, một tác động trực tiếp (độc tính nhẹ) hoặc tác động gián tiếp (tính có thể chấp nhận được thấp) không thể được loại trừ.

QUI CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp 3 vỉ hoặc 10 vỉ x 10 viên (Vỉ Alu/Alu).

BẢO QUẢN

Giữ thuốc nơi khô ráo, nhiệt độ không quá 30^oC.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: USP hiện hành.