CARVALTAS 25

Rx Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất:

Carvaltas® 25: Losartan kali 25 mg.

Thành phần tá dược:

Carvaltas® 25: Lactose monohydrate, pregelatinized starch, silicified microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate (Type A), colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, Opadry II white.

Thành phần của Opadry II white: Polyvinyl alcohol-part hydrolyzed, titanium dioxide, macrogol 4000, talc.

DẠNG BÀO CHẾ

Carvaltas® 25: Viên nén bao phim tròn, màu trắng, hai mặt khum, trơn.

CHỈ ĐỊNH

Điều trị tăng huyết áp nguyên phát ở người lớn, trẻ em và thanh thiếu niên từ 6 – 18 tuổi.

Điều trị bệnh thận ở người lớn có tăng huyết áp và bệnh đái tháo đường tuýp II có protein niệu ≥ 0,5 g/ngày như là một phần của liệu pháp chống tăng huyết áp (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược lực học).

Điều trị suy tim mạn tính ở người lớn trong trường hợp bị chống chỉ định hoặc không phù hợp khi dùng các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) do tương kỵ, đặc biệt là ho. Các bệnh nhân suy tim đã dùng ổn định với thuốc ức chế men chuyển không nên chuyển sang losartan. Bệnh nhân cần phải có phân suất tống máu thất trái ≤ 40% và cần được ổn định về mặt lâm sàng và theo một phác đồ điều trị đã được xác lập cho suy tim mạn tính.

Giảm nguy cơ đột quỵ trên bệnh nhân người lớn tăng huyết áp có phì đại thất trái được ghi nhận bằng điện tâm đồ (xem phần Đặc tính dược lực học – Nghiên cứu LIFE, Chủng tộc).

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG

Liều dùng

Tăng huyết áp

Liều khởi đầu và liều duy trì thường là 50 mg, ngày 1 lần cho hầu hết bệnh nhân. Hiệu quả điều trị tăng huyết áp đạt tối ưu sau 3 – 6 tuần. Khi tăng liều đến 100 mg, ngày 1 lần (uống vào buổi sáng) có thể có lợi cho một số bệnh nhân.

Có thể phối hợp losartan với các thuốc chống tăng huyết áp khác, đặc biệt là thuốc lợi tiểu (ví dụ: hydrochlorothiazide) (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược lực học).

Bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường tuýp II có protein niệu ≥ 0,5 g/ngày

Liều khởi đầu thông thường là 50 mg, ngày 1 lần. Từ một tháng trở đi sau khi dùng liều khởi đầu, có thể tăng lên 100 mg, ngày 1 lần dựa trên đáp ứng của huyết áp. Losartan có thể được dùng cùng với các thuốc hạ huyết áp khác (như: thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn kênh calci, thuốc chẹn alpha hoặc beta và các thuốc ức chế trung tâm) (Xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược lực học) cũng như với insulin và các thuốc hạ đường huyết thông thường khác (như: sulfonylurea, glitazone và chất ức chế glucosidase).

Suy tim

Liều khởi đầu thông thường của losartan ở bệnh nhân suy tim là 12,5 mg, ngày 1 lần. Liều cần được điều chỉnh mỗi tuần tùy theo mức dung nạp của bệnh nhân (12,5 mg/ngày, 25 mg/ngày, 50 mg/ngày, 100 mg/ngày, tối đa 150 mg, ngày 1 lần).

Giảm nguy cơ đột quỵ trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái được ghi nhận bằng điện tâm đồ

Liều khởi đầu thông thường là 50 mg, ngày 1 lần. Nên phối hợp với hydrochlorothiazide liều thấp và/hoặc tăng liều losartan lên 100 mg, ngày 1 lần tùy thuộc vào đáp ứng của huyết áp.

Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy giảm thể tích dịch nội mạch

Đối với các bệnh nhân bị giảm thể tích dịch nội mạch (như đang dùng các thuốc lợi tiểu liều cao), nên dùng liều khởi đầu 25 mg, ngày 1 lần (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Bệnh nhân suy thận hoặc chạy thận nhân tạo

Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở các bệnh nhân suy thận và chạy thận nhân tạo.

Bệnh nhân suy gan

Cần giảm liều ở bệnh nhân có tiền sử suy gan. Không có kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân suy gan nặng, do đó chống chỉ định losartan ở những bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Trẻ em

Từ 6 tháng – dưới 6 tuổi

Tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối với trẻ em từ 6 tháng đến dưới 6 tuổi chưa được thiết lập. Dữ liệu hiện có được mô tả trong phần Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học nhưng không thể đưa ra các khuyến cáo nào về liều dùng.

Từ 6 – 18 tuổi

Đối với trẻ em có thể nuốt nguyên viên, liều khuyên dùng là 25 mg, ngày 1 lần cho trẻ cân nặng từ 20 – 50 kg. (Trong các trường hợp ngoại lệ, liều có thể tăng tối đa đến 50 mg, ngày 1 lần). Liều nên được điều chỉnh theo đáp ứng của huyết áp.

Bệnh nhân > 50 kg, liều thông thường là 50 mg, ngày 1 lần. Các trường hợp ngoại lệ, liều có thể lên đến tối đa 100 mg, ngày 1 lần. Liều cao hơn 1,4 mg/kg (hoặc vượt quá 100 mg) dùng hằng ngày chưa được nghiên cứu ở đối tượng trẻ em.

Không nên dùng losartan cho trẻ nhỏ hơn 6 tuổi do có ít dữ liệu cho nhóm đối tượng này.

Không nên dùng losartan cho trẻ em có mức lọc cầu thận < 30 ml/phút/1,73 m² do không có dữ liệu (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Không nên dùng losartan cho trẻ bị suy gan (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Sử dụng cho người lớn tuổi

Mặc dù cần cân nhắc dùng liều khởi đầu 25 mg cho bệnh nhân trên 75 tuổi, nhưng điều chỉnh liều thường không cần thiết cho người lớn tuổi.

Cách dùng

Nên nuốt nguyên viên với một ly nước.

Có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Mẫn cảm đối với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.

Phụ nữ mang thai trong 6 tháng cuối của thai kỳ (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).

Suy gan nặng.

Sử dụng đồng thời losartan với các thuốc chứa aliskiren bị chống chỉ định ở bệnh nhân bị đái tháo đường hoặc suy thận (độ lọc cầu thận < 60 ml/phút/1,73 m²) (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược lực học).

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Mẫn cảm

Phù mạch: Bệnh nhân có tiền sử phù mạch (sưng mặt, môi, họng và/hoặc lưỡi) nên được theo dõi chặt chẽ (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Hạ huyết áp và mất cân bằng dịch/điện giải:

Hạ huyết áp có triệu chứng, đặc biệt là sau liều đầu tiên hoặc sau khi tăng liều có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị mất nước và/hoặc hạ natri do điều trị bằng thuốc lợi tiểu liều cao, chế độ ăn hạn chế muối, tiêu chảy hoặc nôn. Những tình trạng này nên được điều trị trước khi dùng losartan, hoặc nên dùng liều khởi đầu thấp hơn (xem phần Liều dùng, cách dùng). Điều này cũng áp dụng cho trẻ từ 6 đến 18 tuổi.

Mất cân bằng điện giải

Mất cân bằng điện giải hay gặp ở bệnh nhân suy thận, có hoặc không có đái tháo đường và cần được xác định rõ. Trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên các bệnh nhân đái tháo đường tuýp II có bệnh thận, đã có tình trạng tăng kali huyết cao hơn trên nhóm dùng losartan so với nhóm dùng giả dược (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Do đó cần theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu và độ thanh thải creatinine, đặc biệt ở những bệnh nhân suy tim và có độ thanh thải creatinine từ 30 – 50 ml/phút.

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời losartan với thuốc lợi tiểu giữ kali, sản phẩm bổ sung kali, chất thay thế muối có chứa kali hay các thuốc khác có thể làm tăng kali máu (như sản phẩm có chứa trimethoprim) (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Suy gan

Dữ liệu dược động học cho thấy nồng độ losartan trong huyết tương tăng đáng kể ở bệnh nhân xơ gan, vì vậy cân nhắc sử dụng liều khởi đầu thấp hơn cho bệnh nhân có tiền sử suy gan. Chưa có kinh nghiệm điều trị losartan ở bệnh nhân suy gan nặng. Do đó không sử dụng losartan cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Liều dùng, cách dùng, Chống chỉ định và Đặc tính dược động học).

Không khuyến cáo điều trị losartan ở trẻ em bị suy gan (xem phần Liều dùng, cách dùng).

Suy thận

Do tác động ức chế hệ renin – angiotensin, những thay đổi trong chức năng thận bao gồm suy thận đã được báo cáo (đặc biệt ở những bệnh nhân có chức năng thận phụ thuộc vào hệ thống aldosterone – renin – angiotensin như những bệnh nhân suy tim nặng hoặc rối loạn chức năng thận từ trước). Như các thuốc tác động lên hệ renin – angiotensin – aldosterone khác, tăng urê máu và creatinine huyết thanh cũng được báo cáo ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở bệnh nhân còn một thận. Những ảnh hưởng trên chức năng thận có thể phục hồi khi ngừng thuốc. Cần thận trọng khi dùng losartan ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở bệnh nhân còn một thận.

Trẻ em suy thận

Losartan không được khuyến cáo cho trẻ em có độ lọc cầu thận < 30 ml/phút/1,73 m² (xem phần Liều dùng, cách dùng).

Chức năng thận phải được kiểm soát chặt trong quá trình điều trị bằng losartan do thuốc có thể làm giảm chức năng này, đặc biệt là khi bị sốt, mất nước sẽ dẫn đến hủy hoại chức năng thận.

Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển và losartan có thể làm suy giảm chức năng thận, do đó không khuyến cáo phối hợp các thuốc này (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Cấy ghép thận

Không có dữ liệu trên đối tượng này.

Cường aldosterone nguyên phát

Bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát thường không đáp ứng với thuốc chống tăng huyết áp ức chế hệ renin – angiotensin. Do đó, việc điều trị bằng losartan không được khuyến cáo.

Bệnh mạch vành và bệnh mạch máu não

Giống như các thuốc chống tăng huyết áp khác, hạ huyết áp quá mức ở những bệnh nhân thiếu máu cơ tim và bệnh mạch máu não có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

Suy tim

Những bệnh nhân suy tim có hoặc không có suy thận có nguy cơ hạ huyết áp động mạch nghiêm trọng và suy thận (thường suy thận cấp), tương tự như các thuốc hoạt động trên hệ thống renin-angiotensin khác.

Không đủ kinh nghiệm điều trị bằng losartan ở bệnh nhân suy tim kèm suy thận nặng hoặc bệnh nhân suy tim nặng (độ IV theo NYHA) hoặc bệnh nhân suy tim và loạn nhịp có triệu chứng đe dọa tính mạng. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng losartan cho các bệnh nhân này và thận trọng khi phối hợp với thuốc chẹn beta (xem phần Đặc tính dược lực học).

Hẹp động mạch chủ và van hai lá, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn

Tương tự các thuốc giãn mạch khác, đặc biệt thận trọng khi sử dụng losartan cho bệnh nhân bị hẹp động mạch chủ hoặc hẹp van hai lá hoặc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Tá dược

Sản phẩm này có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp fructose, galactose, rối loạn chuyển hóa galactose hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Phụ nữ có thai

Không nên bắt đầu dùng losartan khi đang mang thai. Trừ khi việc tiếp tục điều trị bằng losartan là thiết yếu, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên thay đổi phương pháp điều trị chống tăng huyết áp khác mà đã có dữ liệu an toàn cho phụ nữ mang thai. Khi được chẩn đoán mang thai, cần ngừng điều trị bằng losartan ngay lập tức và nếu thích hợp, nên bắt đầu phương pháp điều trị khác (xem phần Chống chỉ định, và Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).

Các khuyến cáo và thận trọng khác

Như được nghiên cứu trên các thuốc ức chế men chuyển, losartan và các chất đối kháng angiotensin khác ít có tác dụng hạ huyết áp ở người da đen hơn so với người không phải da đen, có thể do tỷ lệ cao hơn về tình trạng renin thấp ở dân số người da đen tăng huyết áp.

Chẹn kép hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) hay aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp). Do đó, chẹn kép của RAAS thông qua việc sử dụng kết hợp các chất ức chế men chuyển, ARB hay aliskiren không được khuyến cáo (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược lực học).

Nếu liệu pháp chẹn kép được coi là cần thiết thì chỉ nên áp dụng dưới sự giám sát của bác sỹ và phải kiểm soát chặt chẽ thường xuyên chức năng thận, điện giải và huyết áp.

Không sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và ARB ở bệnh nhân có bệnh thận đái tháo đường.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

Khuyến cáo không sử dụng losartan trong ba tháng đầu của thai kỳ (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Chống chỉ định losartan trong 6 tháng cuối của thai kỳ (xem phần Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Chưa có bằng chứng cho thấy nguy cơ gây quái thai sau khi phơi nhiễm với thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Tuy nhiên, không thể loại trừ những rủi ro có thể xảy ra. Mặc dù chưa có bằng chứng dịch tễ học về nguy cơ của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, các nguy cơ tương tự vẫn có thể xuất hiện với nhóm thuốc này. Trừ khi thật cần thiết phải tiếp tục điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, bệnh nhân có ý định mang thai nên thay đổi phương pháp điều trị khác an toàn hơn. Khi được chẩn đoán mang thai, bệnh nhân cần ngừng losartan ngay lập tức và chuyển sang phương pháp điều trị khác.

Sử dụng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ được biết là gây nhiễm độc thai nhi ở người (suy giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm cốt hóa hộp sọ) và nhiễm độc trẻ sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali máu) (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Nếu sử dụng losartan từ ba tháng giữa thai kỳ, nên siêu âm kiểm tra chức năng thận và hộp sọ.

Trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng losartan cần được theo dõi chặt chẽ tình trạng hạ huyết áp (Xem phần Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Phụ nữ cho con bú

Không có thông tin về việc sử dụng losartan trong thời gian cho con bú, do đó losartan không được khuyến khích sử dụng và ưu tiên thay thế bằng liệu pháp có độ an toàn cao hơn ở phụ nữ cho con bú, đặc biệt là khi nuôi trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, khi uống các thuốc chống tăng huyết áp, tình trạng hoa mắt hoặc ngủ gật thỉnh thoảng xảy ra, cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy, đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc khi tăng liều.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Các thuốc chống tăng huyết áp khác có thể làm tăng tác động hạ huyết áp của losartan. Sử dụng đồng thời với các thuốc có tác dụng không mong muốn là hạ huyết áp (như thuốc chống trầm cảm 3 vòng, chống loạn thần, baclofen và amifostine) có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp.

Losartan được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrom P450 (CYP) 2C9 thành chất chuyển hóa có hoạt tính acid carboxy. Một thử nghiệm lâm sàng cho thấy fluconazole (chất ức chế CYP2C9) làm giảm hàm lượng chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 50%. Khi dùng đồng thời losartan và rifampicin (chất cảm ứng enzyme chuyển hóa) làm giảm 40% nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính. Sự liên quan về mặt lâm sàng của tác dụng này không được xác định. Không có sự khác biệt về nồng độ được báo cáo khi dùng đồng thời với fluvastatin (một chất ức chế CYP2C9 yếu).

Cũng như các thuốc chẹn thụ thể angiotensin II khác hoặc các tác dụng của thuốc, khi dùng đồng thời với các thuốc gây giữ kali (như các thuốc lợi tiểu giữ kali: amiloride, triamterene, spironolactone) hoặc thuốc có thể làm tăng lượng kali (như heparin, sản phẩm chứa trimethoprim), chế phẩm bổ sung kali hoặc dùng muối chứa kali có thể dẫn đến tăng hàm lượng kali huyết thanh. Khuyến cáo không dùng chung các thuốc này.

Sự gia tăng độc tính và hàm lượng lithi huyết thanh có thể phục hồi đã được báo cáo khi dùng chung lithi và các thuốc ức chế men chuyển. Một vài trường hợp hiếm gặp cũng được ghi nhận với các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II. Cần cẩn thận khi dùng đồng thời lithi và losartan. Nếu cần thiết phải sử dụng đồng thời thì hàm lượng lithi huyết thanh phải được theo dõi trong suốt quá trình sử dụng.

Khi dùng đồng thời các thuốc đối kháng angiotensin II với các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) (như chất ức chế chọn lọc thụ thể COX-2, acid acetylsalicylic dùng ở liều kháng viêm và các NSAID không chọn lọc), có thể làm suy giảm tác dụng chống tăng huyết áp. Sử dụng đồng thời các thuốc đối kháng angiotensin II hoặc thuốc lợi tiểu với NSAID có thể dẫn đến gia tăng nguy cơ làm giảm chức năng thận bao gồm suy thận cấp, và tăng kali huyết thanh, đặc biệt ở bệnh nhân tiền sử có chức năng thận kém. Nên thận trọng với kết hợp này, đặc biệt ở người lớn tuổi. Bệnh nhân phải được bù nước đầy đủ và được xem xét chức năng thận sau liều khởi đầu dùng kết hợp và định kỳ sau đó.

Dữ liệu lâm sàng cho thấy chẹn kép hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) thông qua sử dụng kết hợp các thuốc ức chế ACE, ức chế thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren liên quan đến tần suất xuất hiện các tác dụng không mong muốn nhiều hơn như hạ huyết áp, tăng kali huyết và giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) so với dùng đơn trị các thuốc tác dụng trên hệ thống RAAS (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính dược lực học).

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Losartan được đánh giá trên các nghiên cứu lâm sàng như sau:

Trên một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng có > 3.000 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị tăng huyết áp nguyên phát.

Trên một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng có 177 bệnh nhi tăng huyết áp tuổi từ 6 – 16 tuổi.

Trên một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng có > 9.000 bệnh nhân tăng huyết áp tuổi từ 55 – 80 tuổi có phì đại tâm thất trái (xem nghiên cứu LIFE, phần Đặc tính dược lực học).

Trên một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng có > 7.700 bệnh nhân trưởng thành có suy tim mạn tính (xem nghiên cứu ELITE I, ELITE II và HEAAL, phần Đặc tính dược lực học).

Trên một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng có > 1.500 bệnh nhân đái tháo đường tuýp II từ 31 tuổi trở lên có protein niệu (xem nghiên cứu RENAAL, phần Đặc tính dược lực học).

Trên các thử nghiệm lâm sàng này, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là chóng mặt.

Tần suất các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây được xác định như sau: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ (không thể đánh giá từ các dữ liệu có sẵn).

Bảng 1: Tần suất các tác dụng không mong muốn được xác định từ các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược và kinh nghiệm hậu mãi.

(*) Bao gồm sưng thanh quản, thanh môn, mặt, môi, họng và/ hoặc lưỡi (gây khó thở); trong một vài trường hợp ở bệnh nhân này có ghi nhận phù mạch trước đó liên quan đến việc dùng các thuốc khác, trong đó có thuốc ức chế men chuyển.

(**) Bao gồm ban xuất huyết Henoch-Schonlein.

(***) Đặc biệt ở bệnh nhân giảm dịch nội mạch, như bệnh nhân có suy tim nặng hoặc đang được điều trị thuốc lợi tiểu liều cao.

(†) Thường gặp ở bệnh nhân dùng losartan liều 150 mg thay cho 50 mg.

(‡) Một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên các bệnh nhân đái tháo đường tuýp II kèm bệnh lý thận, xuất hiện tăng kali huyết > 5,5 mmol/l ở 9,9% bệnh nhân điều trị bằng losartan và 3,4% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược.

(§) Thường phục hồi khi ngưng dùng.

Các tác dụng không mong muốn sau xuất hiện với tần suất nhiều hơn ở bệnh nhân dùng losartan so với nhóm dùng giả dược (tần suất không rõ): đau lưng, nhiễm trùng đường tiểu, các triệu chứng giống cúm.

Rối loạn thận và tiết niệu

Như là hệ quả ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, nguy cơ thay đổi chức năng thận bao gồm suy thận đã được ghi nhận ở các bệnh nhân; các thay đổi này có thể phục hồi sau khi ngưng thuốc (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Trẻ em

Các tác dụng không mong muốn ở trẻ em thì tương tự người trưởng thành. Dữ liệu trên nhóm đối tượng này chưa nhiều.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Triệu chứng nhiễm độc

Dữ liệu quá liều trên người chưa nhiều. Những biểu hiện thường gặp nhất của quá liều losartan có thể là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh. Nhịp tim chậm cũng có thể xảy ra do sự kích thích phó giao cảm.

Điều trị nhiễm độc

Nếu hạ huyết áp triệu chứng xảy ra, nên được điều trị bằng các biện pháp hỗ trợ.

Các phương pháp áp dụng phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc, loại và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Tình trạng ổn định của hệ thống tim mạch cần được ưu tiên hàng đầu. Sau khi nhiễm độc thuốc bằng đường uống, sử dụng than hoạt tính với liều thích hợp. Sau đó, theo dõi chặt chẽ các thông số về dấu hiệu sống và điều chỉnh khi cần.

Không thể đào thải losartan và các chất chuyển hóa có hoạt tính bằng thẩm phân máu.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý: Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.

Mã ATC: C09CA01.

Losartan là chất đối kháng thụ thể angiotensin II (loại AT1), dùng đường uống. Angiotensin II là chất gây co mạch mạnh và là hormone hoạt động chính ở hệ thống renin/angiotensin, là yếu tố quyết định sinh lý bệnh của tăng huyết áp. Angiotensin II gắn vào thụ thể AT1 ở nhiều loại mô (ví dụ, cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận, thận, tim) và tạo ra các tác dụng sinh học quan trọng, bao gồm co mạch và tiết aldosterone. Angiotensin II cũng kích thích sự tăng sinh tế bào cơ trơn.

Losartan gắn có chọn lọc vào thụ thể AT1. Kết quả in vitro và in vivo cho thấy, cả losartan và các chất chuyển hoá acid carboxylic có hoạt tính dược lý (E-3174) phong bế mọi tác dụng sinh lý nêu trên của angiotensin II, bất kể nguồn gốc hoặc con đường tổng hợp của angiotensin II.

Losartan không có tác dụng chủ vận cũng như không chẹn các thụ thể hormon khác hoặc các kênh ion quan trọng trong sự điều hòa tim mạch. Ngoài ra, losartan không ức chế men chuyển angiotensin (ACE) (kininase II), là enzyme phân hủy bradykinin, do đó sẽ không xảy ra những tác dụng không mong muốn qua trung gian bradykinin.

Trong khi dùng losartan, phản hồi âm tính của angiotensin II đối với tiết renin sẽ không còn, dẫn tới tăng hoạt tính renin trong huyết tương (PRA). Tăng PRA làm tăng angiotensin II trong huyết tương. Mặc dù tăng nồng độ các chất này nhưng tác dụng chống tăng huyết áp và giữ nồng độ aldosterone không cao trong huyết tương vẫn được duy trì, chứng tỏ tác dụng ức chế hữu hiệu thụ thể angiotensin II. PRA và giá trị angiotensin II trở về giá trị ban đầu trong vòng 3 ngày sau khi ngừng sử dụng losartan.

Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính chính của nó đều có ái lực với thụ thể AT1 lớn hơn nhiều so với ái lực với thụ thể AT2. Chất chuyển hóa có hoạt tính hoạt động mạnh hơn losartan từ 10 đến 40 lần tính theo trọng lượng.

Nghiên cứu về tăng huyết áp

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, dùng losartan mỗi ngày một lần ở người bệnh có tăng huyết áp vô căn nhẹ và trung bình đã làm giảm có ý nghĩa huyết áp tâm trương và tâm thu. Đo huyết áp ở thời điểm đáy (24 giờ sau khi uống thuốc) so với thời điểm đỉnh (5 – 6 giờ sau khi dùng thuốc) đã chứng minh có giảm huyết áp qua 24 giờ; nhịp sinh học vẫn được duy trì. Hiệu quả giảm huyết áp lúc cuối khoảng liều bằng khoảng 70 – 80% hiệu lực đạt được sau khi dùng thuốc 5 – 6 giờ.

Ngừng losartan ở bệnh nhân tăng huyết áp không dẫn đến tăng huyết áp đột ngột (dội ngược). Mặc dù làm giảm huyết áp rõ rệt, losartan không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nhịp tim.

Losartan có hiệu quả như nhau ở nam giới và nữ giới, ở bệnh nhân trẻ tuổi (dưới 65 tuổi) và bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp.

Nghiên cứu LIFE

Nghiên cứu LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension – Nghiên cứu đánh giá hiệu quả giảm huyết áp khi can thiệp bằng losartan) ở người bệnh tăng huyết áp là thiết kế ngẫu nhiên, mù ba, có so sánh với thuốc khác, được tiến hành trên 9.193 người bệnh tăng huyết áp, tuổi 55 – 80 có bằng chứng điện tâm đồ phì đại thất trái. Người bệnh được chọn ngẫu nhiên uống mỗi ngày một lần losartan 50 mg hoặc atenolol 50 mg. Nếu không đạt được huyết áp mục tiêu (< 140/90 mmHg), thì trước tiên nên dùng thêm hydrochlorothiazide (12,5 mg) và khi cần thì tăng liều losartan hoặc atenolol lên 100 mg, uống mỗi ngày một lần. Khi cần, có thể thêm các thuốc chống tăng huyết áp khác vào chế độ điều trị để đạt mức huyết áp mong muốn, nhưng không được thêm thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng angiotensin II hoặc chẹn thụ thể beta.

Thời gian theo dõi trung bình là 4,8 năm.

Tiêu chí đánh giá chính là tổng hợp tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch được đo bằng mức giảm tỷ lệ kết hợp tử vong do tim mạch, đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Huyết áp đã giảm đáng kể xuống mức tương tự ở hai nhóm. Điều trị bằng losartan giúp giảm 13,0% nguy cơ (p=0,021, khoảng tin cậy 95% 0,77-0,98) so với atenolol đối với những bệnh nhân đạt đến tiêu chí đánh giá tổng hợp chính. Điều này chủ yếu là do giảm tỷ lệ đột quỵ. Điều trị bằng losartan làm giảm 25% nguy cơ đột quỵ so với atenolol (p=0,001, khoảng tin cậy 95% 0,63-0,89). Tỷ lệ tử vong do tim mạch và nhồi máu cơ tim không khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị.

Chủng tộc

Trong nghiên cứu LIFE, bệnh nhân da đen được điều trị bằng losartan có nguy cơ cao hơn mắc phải tiêu chí kết hợp chính, tức là biến cố tim mạch (ví dụ: nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch) và đặc biệt là đột quỵ, so với bệnh nhân da đen được điều trị bằng atenolol. Do đó, các kết quả quan sát được với losartan so với atenolol trong nghiên cứu LIFE về tỷ lệ mắc bệnh/tử vong do tim mạch không áp dụng cho bệnh nhân da đen bị tăng huyết áp và phì đại tâm thất trái.

Nghiên cứu RENAAL

Nghiên cứu RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II receptor Antagonist Losartan – Nghiên cứu đánh giá hiệu quả giảm biến cố khi điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể Angiotensin II là losartan cho người bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin) là một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng được tiến hành trên toàn cầu ở 1.513 người bệnh đái tháo đường tuýp II có kèm protein niệu và có hoặc không có tăng huyết áp kèm theo. 751 người dùng losartan.

Mục đích của nghiên cứu là chứng minh tác dụng bảo vệ thận của losartan kali vượt trội và vượt trên tác dụng làm giảm huyết áp.

Người bệnh có protein niệu và creatinine huyết thanh từ 1,3 – 3,0 mg/dl được chọn ngẫu nhiên dùng losartan 50 mg, ngày uống một lần và chỉnh liều theo đáp ứng của huyết áp, hoặc dùng giả dược, để bổ sung vào một thuốc hạ huyết áp đang dùng, ngoại trừ thuốc ức chế men chuyển ACE và thuốc đối kháng angiotensin II.

Các nhà nghiên cứu được yêu cầu điều chỉnh liều thuốc nghiên cứu đến 100 mg, mỗi ngày cho phù hợp; có 72% người bệnh dùng liều 100 mg losartan mỗi ngày trong phần lớn thời gian tham gia nghiên cứu. Có thể thêm các thuốc chống tăng huyết áp khác (thuốc lợi tiểu, chẹn kênh canxi, chẹn alpha và beta, thuốc tác động thần kinh trung ương), nếu cần cho cả hai nhóm. Người bệnh được theo dõi cho tới 4,6 năm (trung bình 3,4 năm). Tiêu chí chính của nghiên cứu này là tiêu chí kết hợp đánh giá sự tăng gấp đôi nồng độ creatinine huyết thanh ở bệnh thận giai đoạn cuối (cần phải thẩm phân máu hoặc ghép thận), hoặc tử vong.

Các kết quả cho thấy losartan (327 biến cố) so với giả dược (359 biến cố) làm giảm 16,1% (p=0,022) nguy cơ trong số người bệnh mắc tiêu chí chính kết hợp. Kết quả cũng cho thấy giảm có ý nghĩa nguy cơ từng thành phần của các tiêu chí chính xét riêng hoặc đánh giá chung ở nhóm dùng losartan như sau: giảm 25,3% nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinine huyết thanh (p=0,006); giảm 28,6% nguy cơ tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (p=0,002); giảm 19,9% nguy cơ bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong (p=0,009); giảm 21,0% nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinine huyết thanh hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (p=0,010). Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm điều trị. Nghiên cứu cho thấy losartan nhìn chung được dung nạp tốt hơn so với nhóm giả dược thông qua việc ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn.

Nghiên cứu HEAAL

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc chẹn thụ thể angiotensin II losartan trên suy tim (HEAAL) là một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng tiến hành trên thế giới với 3.834 bệnh nhân tuổi từ 18 đến 98 với suy tim (Độ II-IV theo phân loại của NYHA) không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào nhóm losartan 50 mg một lần mỗi ngày hoặc losartan 150 mg, trên nền điều trị thông thường không dùng thuốc ức chế men chuyển.

Các bệnh nhân được theo dõi qua 4 năm (trung bình 4,7 năm). Tiêu chí chính của nghiên cứu là tiêu chí kết hợp tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim.

Kết quả cho thấy điều trị với liều 150 mg losartan (828 biến cố) so với liều 50 mg losartan (889 biến cố) làm giảm 10,1% (p=0,027, 95% khoảng tin cậy 0,82-0,99) nguy cơ trong số bệnh nhân mắc tiêu chí chính kết hợp. Điều này chủ yếu là do giảm tỷ lệ nhập viện vì suy tim. Điều trị với 150 mg losartan làm giảm nguy cơ nằm viện do suy tim 13,5% so với điều trị bằng 50 mg losartan (p=0,025, 95% khoảng tin cậy 0,76-0,98). Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân không khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị. Suy thận, hạ huyết áp và tăng kali máu thường gặp hơn ở nhóm sử dụng 150 mg so với nhóm 50 mg, nhưng các tác dụng không mong muốn này không làm tăng tỉ lệ ngừng thuốc ở nhóm sử dụng 150 mg.

Nghiên cứu ELITE I và ELITE II

Trong nghiên cứu ELITE kéo dài hơn 48 tuần trên 722 bệnh nhân bị suy tim (n=722) (Độ II-IV theo phân loại của NYHA), không nhận thấy sự khác biệt về tiêu chí chính là thay đổi chức năng thận kéo dài ở bệnh nhân điều trị bằng losartan và bệnh nhân điều trị bằng captopril. Theo nghiên cứu ELITE I, khi so sánh với captopril, losartan làm giảm nguy cơ tử vong, điều này không được xác nhận trong nghiên cứu ELITE II được mô tả dưới đây.

Trong nghiên cứu ELITE II với liều losartan 50 mg ngày một lần (liều khởi đầu 12,5 mg tăng dần lên 25 mg và 50 mg, ngày một lần) được so sánh với captopril 50 mg, 3 lần mỗi ngày (liều khởi đầu 12,5 mg và tăng dần lên 25 mg và 50 mg 3 lần mỗi ngày). Tiêu chí đánh giá chính là tử vong do mọi nguyên nhân.

Trong nghiên cứu này, 3.152 bệnh nhân bị suy tim (độ II-IV theo phân loại của NYHA) được theo dõi trong gần 2 năm (trung bình: 1,5 năm) để đánh giá losartan có hiệu quả hơn captoril trong giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hay không. Tiêu chí đánh giá chính cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa losartan và captopril trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

Trong cả hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh (không đối chứng với giả dược) trên bệnh nhân suy tim, losartan được dung nạp tốt hơn captopril, được đánh giá dựa trên tỷ lệ ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn và tần suất ho thấp hơn đáng kể.

Tỷ lệ tử vong gia tăng đã được quan sát thấy ở ELITE II trong phân nhóm nhỏ (22% trong tổng số bệnh nhân suy tim) dùng thuốc chẹn beta lúc ban đầu.

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Sau khi uống, losartan được hấp thu tốt và trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu ở gan, tạo thành chất chuyển hóa acid carboxylic có hoạt tính, và các chất chuyển hóa không có hoạt tính khác. Sinh khả dụng của viên losartan khoảng 33%. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan đạt được trong 1 giờ và của chất chuyển hóa có hoạt tính đạt được trong 3 – 4 giờ.

Phân bố

Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều liên kết ≥ 99% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Thể tích phân bố của losartan là 34 lít.

Chuyển hóa

Khoảng 14% liều tiêm tĩnh mạch hoặc uống được chuyển hóa thành chất có hoạt tính. Sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch losartan kali có chứa đồng vị phóng xạ ¹⁴C, nồng độ phóng xạ tuần hoàn chủ yếu là losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó. Sự chuyển hóa của losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính ở tỷ lệ rất nhỏ được ghi nhận trong khoảng 1% đối tượng được nghiên cứu.

Cùng với chất chuyển hóa có hoạt tính, còn có các chất chuyển hóa không hoạt tính.

Thải trừ

Độ thanh thải trong huyết tương của losartan là khoảng 600 ml/phút và chất chuyển hóa có hoạt tính là 50 ml/phút. Độ thanh thải của chúng ở thận tương ứng là 74 ml/phút và 26 ml/phút. Khi losartan được dùng đường uống, khoảng 4% liều được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu, và khoảng 6% liều được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính. Dược động học của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó tuyến tính với losartan kali đường uống ở các liều đến 200 mg.

Sau khi dùng đường uống, nồng độ huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính suy giảm theo cấp số nhân, với nửa đời thải trừ tương ứng khoảng 2 giờ và 6 – 9 giờ. Với liều 100 mg một lần hằng ngày, không có sự tích tụ đáng kể của cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương.

Losartan và các chất chuyển hóa đều được bài tiết qua đường mật và tiết niệu. Sau một liều uống/ tiêm tĩnh mạch của losartan được đánh dấu ¹⁴C ở người, nồng độ chất phóng xạ được phát hiện tương ứng trong nước tiểu là 35%/ 43% và trong phân là 58%/ 50%.

Các đặc tính trên bệnh nhân

Ở bệnh nhân tăng huyết áp lớn tuổi, nồng độ trong huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính tương tự nhau giữa người lớn tuổi và người trẻ tuổi.

Ở những bệnh nhân nữ tăng huyết áp, nồng độ losartan huyết tương cao gấp đôi so với bệnh nhân nam tăng huyết áp, trong khi nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính không khác biệt giữa nam và nữ.

Bệnh nhân bị bệnh gan do nghiện rượu ở mức độ nhẹ đến trung bình, nồng độ trong huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính sau khi uống cao hơn tương ứng khoảng 5 lần và 1,7 lần so với nam tình nguyện trẻ tuổi (xem phần Liều dùng, cách dùng và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Nồng độ losartan trong huyết tương không thay đổi ở người bệnh có độ thanh thải creatinine trên 10 ml/phút. Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) của losartan ở người thẩm phân máu cao hơn khoảng 2 lần so với người có chức năng thận bình thường. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính không thay đổi ở người bệnh suy thận hoặc thẩm phân máu.

Losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính không thể loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Dược động học trên trẻ em

Dược động học của losartan đã được nghiên cứu ở 50 bệnh nhi tăng huyết áp trên 1 tháng tuổi đến dưới 16 tuổi, uống losartan liều 0,54 – 0,77 mg/kg (liều trung bình) mỗi ngày một lần.

Kết quả cho thấy chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan được tạo thành ở mọi lứa tuổi. Kết quả cho thấy các thông số dược động học sau khi uống của losartan gần tương tự nhau ở trẻ sơ sinh và trẻ mới biết đi, trẻ mẫu giáo, trẻ vị thành niên và thanh thiếu niên. Các thông số dược động học của chất chuyển hóa thì khác nhau giữa các nhóm tuổi. Khi so sánh các trẻ em mẫu giáo với thanh thiếu niên, những khác biệt này trở nên có ý nghĩa thống kê. Nồng độ thuốc ở trẻ sơ sinh/ trẻ mới biết đi là tương đối cao.

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có mối nguy cơ đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý, độc tính di truyền và khả năng gây ung thư. Trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại, việc sử dụng losartan làm giảm các thông số hồng cầu (hồng cầu, haemoglobin, haematocrit), tăng ure-N trong huyết thanh và thỉnh thoảng tăng creatinine huyết thanh, giảm trọng lượng tim (không có một tương quan mô học) và những thay đổi đường tiêu hóa (tổn thương màng nhầy, loét, mòn, xuất huyết). Giống như các chất khác ảnh hưởng trực tiếp đến hệ thống renin-angiotensin, losartan đã được chứng minh là gây ra các phản ứng bất lợi đối với sự phát triển muộn của thai nhi, dẫn đến chết thai và dị tật.

QUI CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 3 vỉ x 10 viên.

BẢO QUẢN: Giữ thuốc nơi khô ráo, nhiệt độ không quá 30^oC.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: USP hiện hành.

Nhà máy sản xuất:

CTCP DƯỢC PHẨM FREMED

Địa chỉ: Lô E9-3a, Đường số 1, KCN Hiệp Phước, Huyện Nhà Bè, TP. Hồ Chí Minh, Việt Nam.

Email: info@ fremed.com.vn

Hotline: (028) 3622 2244

Website: fremed.com.vn