LAMEDXAN 10

Rx Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất:

Rivaroxaban 10 mg.

Thành phần tá dược:

Lactose monohydrate 200; microcrystalline cellulose 101; croscarmellose sodium; sodium lauryl sulfate; hypromellose 2910, 5 cps; microcrystalline cellulose 102; magnesium stearate; hypromellose 2910, 6 cps; polyethylene glycol 6000; titanium dioxide; talc; red iron oxide.

DẠNG BÀO CHẾ

Viên nén bao phim tròn, màu hồng, hai mặt khum, một mặt trơn, một mặt có khắc số 10.

CHỈ ĐỊNH

– Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở người lớn được phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối.

– Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), phòng ngừa tái phát DVT và PE ở người lớn (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân bị PE có huyết động không ổn định).

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG

Liều dùng

Phòng ngừa VTE ở người lớn được phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối

Liều khuyến cáo là 10 mg, uống ngày 1 lần. Nên uống liều đầu tiên sau khi phẫu thuật từ 6 – 10 giờ, miễn là đã kiểm soát được cầm máu.

Thời gian điều trị phụ thuộc vào nguy cơ của từng bệnh nhân đối với huyết khối tĩnh mạch được xác định bởi loại phẫu thuật chỉnh hình.

– Đối với bệnh nhân đại phẫu khớp háng, thời gian điều trị là 5 tuần.

– Đối với bệnh nhân đại phẫu khớp gối, thời gian điều trị là 2 tuần.

Nếu quên uống một liều thuốc, uống ngay khi nhớ ra và tiếp tục uống ngày 1 lần theo khuyến cáo vào ngày tiếp theo.

Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE

Liều khuyến cáo khởi đầu để điều trị DVT hoặc PE cấp tính là 15 mg, ngày hai lần trong 3 tuần đầu tiên, sau đó là 20 mg, ngày 1 lần để tiếp tục điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE.

Xem xét điều trị trong thời gian ngắn (ít nhất 3 tháng) ở bệnh nhân bị DVT/PE bị tác động bởi các yếu tố nguy cơ nhất thời (như đại phẫu hoặc chấn thương gần đây). Thời gian điều trị dài hơn đối với bệnh nhân bị DVT/PE có yếu tố khởi phát không liên quan đến các yếu tố nguy cơ lớn nhất thời, hoặc bị DVT/PE không có yếu tố khởi phát, hoặc có tiền sử tái phát DVT/PE.

Khi chỉ định phòng ngừa kéo dài tái phát DVT và PE (sau khi điều trị DVT/PE ít nhất 6 tháng), liều khuyến cáo là 10 mg, ngày 1 lần. Ở bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát DVT/PE, như có bệnh kèm theo biến chứng, hoặc bệnh nhân tiến triển tái phát DVT hay PE trên liều phòng ngừa kéo dài 10 mg ngày 1 lần, nên xem xét dùng liều rivaroxaban 20 mg ngày 1 lần.

Thời gian điều trị và lựa chọn liều phụ thuộc vào từng bệnh nhân sau khi đánh giá cẩn thận lợi ích điều trị so với nguy cơ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Để hỗ trợ cho việc chuyển liều từ 15 mg sang 20 mg sau 21 ngày, đã có liệu trình khởi đầu điều trị 4 tuần đầu tiên của rivaroxaban trong điều trị DVT/PE.

Nếu bệnh nhân quên 1 liều thuốc trong chế độ liều 15 mg x 2 lần/ngày (ngày 1 – 21), bệnh nhân nên dùng ngay để đảm bảo đủ 30 mg/ngày. Trong trường hợp này, có thế uống 2 viên 15 mg cùng một lúc, và ngày hôm sau tiếp tục uống 15 mg, ngày 2 lần đều đặn như thường lệ.

Nếu bệnh nhân quên 1 liều thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày, phải uống ngay khi nhớ ra và ngày hôm sau phải tiếp tục uống thuốc 1 lần/ngày như khuyến cáo. Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng 1 ngày để bù liều đã quên.

Chuyển đổi từ các thuốc đối kháng vitamin K (VKA) sang rivaroxaban

Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT, PE: Ngừng điều trị với VKA và bắt đầu với rivaroxaban ngay khi chỉ số INR ≤ 2,5.

Khi chuyển từ VKA sang rivaroxaban, chỉ số INR sẽ tăng giả sau khi dùng rivaroxaban. Chỉ số INR không có giá trị đo lường hoạt tính chống đông của rivaroxaban (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Chuyển từ rivaroxaban sang các thuốc kháng Vitamin K (VKA)

Tác dụng chống đông có khả năng không đáp ứng đầy đủ trong thời gian chuyển đổi từ rivaroxaban sang VKA. Cần đảm bảo đáp ứng chống đông liên tục trong bất kỳ thời gian chuyển đổi sang một thuốc chống đông thay thế khác, cần lưu ý rằng rivaroxaban có thể góp phần làm tăng INR.

Ở bệnh nhân chuyển từ rivaroxaban sang VKA, nên sử dụng đồng thời rivaroxaban và VKA cho tới khi chỉ số INR ≥ 2,0. Trong hai ngày đầu tiên của giai đoạn chuyển đổi thuốc, nên khởi đầu liều VKA tiêu chuẩn, sau đó điều chỉnh liều theo chỉ số INR. Khi bệnh nhân sử dụng đồng thời rivaroxaban và VKA, nên kiểm tra chỉ số INR trước liều kế tiếp của rivaroxaban nhưng phải sau 24 giờ so với liều trước đó. Khi ngừng sử dụng rivaroxaban, tiến hành xét nghiệm INR ít nhất 24 giờ sau liều cuối cùng để có kết quả tin cậy (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược động học).

Chuyển từ các thuốc chống đông đường tiêm sang rivaroxaban

Ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông đường tiêm, ngừng dùng các thuốc chống đông đường tiêm và bắt đầu dùng rivaroxaban trước thời điểm tiêm thuốc tiếp theo từ 0 – 2 giờ (ví dụ heparin trọng lượng phân tử thấp) hoặc ở thời điểm ngưng các thuốc tiêm truyền liên tục (ví dụ heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch).

Chuyển từ rivaroxaban sang các thuốc chống đông đường tiêm

Bắt đầu liều đầu tiên của thuốc chống đông đường tiêm vào thời điểm dùng liều rivaroxaban tiếp theo.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận

Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 – 29 ml/phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể. Vì vậy nên thận trọng khi dùng rivaroxaban ở những bệnh nhân này. Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban trên những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin CrCl < 15 ml/phút (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính dược động học).

– Phòng ngừa VTE ở người lớn được phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCl 50 – 80 ml/phút) hoặc suy thận vừa (CrCl 30 – 49 ml/phút) (xem Đặc tính dược động học).

– Điều trị DVT và PE, phòng ngừa tái phát DVT và PE, không cần điều chỉnh liều khuyến cáo ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCl 50 – 80 ml/phút) (xem Đặc tính dược động học).

Ở bệnh nhân suy thận vừa (CrCl 30 – 49 ml/phút) hoặc nặng (CrCl 15 – 29 ml/phút): Bệnh nhân nên được dùng liều 15 mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu tiên. Sau đó, khi liều khuyến cáo 20 mg/lần/ngày nên cân nhắc giảm liều từ 20 mg/lần/ngày xuống còn 15 mg/lần/ngày nếu nguy cơ chảy máu được đánh giá là nhiều hơn nguy cơ tái phát DVT và PE. Liều khuyến cáo 15 mg được dựa vào các thông số nghiên cứu dược động học và chưa được nghiên cứu lâm sàng ở đối tượng này (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Khi liều khuyến cáo 10 mg/lần/ngày, không cần điều chỉnh liều so với liều khuyến cáo.

Suy gan

Chống chỉ định rivaroxaban ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem Chống chỉ định và Đặc tính dược động học).

Người già

Không cần điều chỉnh liều (xem Đặc tính dược động học).

Cân nặng cơ thể

Không cần điều chỉnh liều ở người lớn (xem Đặc tính dược động học).

Giới tính

Không cần điều chỉnh liều (xem Đặc tính dược động học).

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở trẻ em từ 0 đến 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu, do đó rivaroxaban không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi.

Cách dùng

Rivaroxaban dùng bằng đường uống và có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược động học).

Nghiền viên thuốc

Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên, có thể nghiền viên thuốc và pha trong nước hay táo xay nhuyễn ngay trước khi uống.

Viên rivaroxaban đã nghiền có thể được uống qua ống thông dạ dày (xem Đặc tính dược động học).

Nghiền viên thuốc

Có thể nghiền viên rivaroxaban và hòa tan trong 50 ml nước và dùng qua ống thông mũi dạ dày hoặc ống thông dạ dày sau khi đã đặt ống vào dạ dày. Sau đó, ống phải được rửa sạch bằng nước. Do sự hấp thu của rivaroxaban phụ thuộc vào vị trí giải phóng hoạt chất, nên tránh sử dụng rivaroxaban xa dạ dày, vì điều này có thể dẫn đến giảm hấp thu và do đó, giảm tiếp xúc với hoạt chất. Không cần cho ăn qua đường ruột ngay sau khi dùng viên nén 10 mg.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

– Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.

– Bệnh nhân đang chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng.

– Rivaroxaban chống chỉ định ở bệnh nhân có tổn thương hoặc có bệnh lý, nếu được xem là một nguy cơ chảy máu nghiêm trọng, bao gồm đang loét đường tiêu hóa hoặc gần đây có loét đường tiêu hóa, xuất hiện khối u ác tính với nguy cơ chảy máu cao, gần đây có tổn thương não hoặc cột sống, gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt, xuất huyết nội sọ gần đây, được biết hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động-tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc các bất thường mạch máu lớn trong cột sống hoặc nội sọ.

– Rivaroxaban chống chỉ định ở bệnh nhân đang được điều trị với các thuốc chống đông khác (như heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin…), các dẫn xuất heparin (fondaparinux…), các thuốc chống đông đường uống (warfarin, dabigatran etexilate, apixaban,…) ngoại trừ các trường hợp cụ thể trong giai đoạn chuyển từ một thuốc chống đông này sang một thuốc chống đông khác (xem Liều dùng, cách dùng) hoặc khi UFH được cho ở liều cần thiết để duy trì việc mở ống thông động mạch hoặc tĩnh mạch trung tâm (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

– Chống chỉ định rivaroxaban ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm xơ gan Child Pugh B và C (xem Đặc tính dược động học).

– Rivaroxaban chống chỉ định ở phụ nữ có thai và trong thời gian nuôi con bằng sữa mẹ (xem Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Khuyến cáo theo dõi lâm sàng trong suốt thời gian điều trị với thuốc chống đông máu.

Nguy cơ xuất huyết

Cũng như các thuốc kháng đông khác, những bệnh nhân sử dụng rivaroxaban phải được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu chảy máu. Khuyến cáo nên sử dụng thận trọng trong những trường hợp có tăng nguy cơ xuất huyết. Ngưng dùng rivaroxaban nếu có xuất huyết xảy ra (xem Quá liều và cách xử trí).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (như chảy máu cam, lợi, tiêu hóa, niệu sinh dục, bao gồm cả xuất huyết âm đạo bất thường và tăng lượng máu kinh nguyệt) và thiếu máu thường được thấy nhiều hơn trong thời gian điều trị lâu dài với rivaroxaban so với điều trị với VKA. Vì vậy, ngoài theo dõi lâm sàng đầy đủ, thì các xét nghiệm haemoglobin/haematocrit có thể có giá trị phát hiện chảy máu bị che lấp, và định lượng được mức độ chảy máu quá mức có liên quan về mặt lâm sàng khi được đánh giá phù hợp.

Vài nhóm bệnh nhân, như được trình bày chi tiết dưới đây, có nguy cơ chảy máu gia tăng. Những bệnh nhân này phải được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng của các biến chứng chảy máu và thiếu máu sau khi bắt đầu điều trị (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban để phòng ngừa VTE sau phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối không bắt buộc, cần khám sức khỏe thường xuyên cho bệnh nhân, theo dõi chặt chẽ dẫn lưu vết thương phẫu thuật và đo haemoglobin định kỳ.

Bất kỳ sự tụt giảm haemoglobin hay huyết áp không giải thích được thì phải tìm kiếm vị trí chảy máu.

Mặc dù điều trị với rivaroxaban không cần phải theo dõi thường quy sự phơi nhiễm thuốc, nhưng định lượng nồng độ rivaroxaban và yếu tố kháng Xa có thể có lợi trong những trường hợp ngoại lệ mà sự am hiểu về phơi nhiễm rivaroxaban có thể giúp cho những quyết định về lâm sàng, ví dụ quá liều và phẫu thuật cấp cứu (xem Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Suy thận

Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 – 29 ml/phút), nồng độ rivaroxaban huyết tương có thể tăng lên đáng kể (trung bình 1,6 lần), dẫn tới tăng nguy cơ chảy máu. Thận trọng khi sử dụng rivaroxaban cho bệnh nhân có CrCl từ 15 – 29 ml/phút. Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin CrCl < 15 ml/phút (xem Liều dùng, cách dùng và Đặc tính dược động học).

Ở bệnh nhân suy thận vừa (CrCl 30 – 49 ml/phút), nên thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc có khả năng làm tăng nồng độ rivaroxaban huyết tương (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Tương tác với các thuốc khác

Không khuyến cáo dùng rivaroxaban cho các bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng nấm nhóm azole tác dụng toàn thân (ketoconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole) hoặc các thuốc kháng HIV ức chế protease (ritonavir). Các thuốc này ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp, do đó có thể làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (trung bình cao gấp khoảng 2,6 lần) tới mức có thể gây tăng nguy cơ chảy máu (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu như các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), acid acetylsalicylic và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRI). Đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh viêm loét đường tiêu hóa, có thể cân nhắc điều trị dự phòng thích hợp (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Yếu tố nguy cơ chảy máu khác

Cũng giống như các thuốc chống huyết khối khác, rivaroxaban không được khuyến cáo ở bệnh nhân có tăng các nguy cơ chảy máu như:

– Rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải.

– Tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được.

– Bệnh loét đường tiêu hoá đang tiến triển có khả năng dẫn đến biến chứng chảy máu (bệnh viêm ruột, viêm thực quản, viêm dạ dày và bệnh trào ngược dạ dày thực quản).

– Bệnh võng mạc mạch máu.

– Giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi.

Bệnh nhân ung thư

Bệnh nhân mắc bệnh ác tính có thể đồng thời có nguy cơ chảy máu và huyết khối cao hơn. Lợi ích của điều trị chống huyết khối nên được cân nhắc với nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân ung thư tiến triển phụ thuộc vào vị trí khối u, liệu pháp chống ung thư và giai đoạn bệnh. Các khối u nằm trong đường tiêu hóa hoặc đường tiết niệu sinh dục có liên quan đến việc tăng nguy cơ chảy máu trong khi điều trị bằng rivaroxaban.

Chống chỉ định rivaroxaban ở những bệnh nhân có khối u ác tính có nguy cơ cao chảy máu (xem Chống chỉ định).

Bệnh nhân có van tim nhân tạo

Không nên dùng rivaroxaban để phòng ngừa huyết khối ở những bệnh nhân thay van động mạch chủ qua ống thông (TAVR) gần đây. Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim nhân tạo, do đó chưa chứng minh được hiệu quả kháng đông của rivaroxaban, nên không khuyến cáo dùng rivaroxaban cho nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid

Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC) bao gồm rivaroxaban không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tiền sử huyết khối được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid. Đặc biệt đối với những bệnh nhân có bộ ba dương tính (đối với chất chống đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I), điều trị bằng DOAC có thể làm tăng tỷ lệ biến cố huyết khối tái phát so với liệu pháp đối kháng vitamin K.

Phẫu thuật khớp háng

Chưa có nghiên cứu lâm sàng can thiệp để đánh giá tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân phẫu thuật khớp háng.

Bệnh nhân PE không ổn định huyết động hoặc bệnh nhân cần dùng thuốc tiêu huyết khối hoặc thuyên tắc phổi

Rivaroxaban không được khuyến cáo như một liệu pháp thay thế cho heparin không phân đoạn ở những bệnh nhân thuyên tắc phổi có huyết động không ổn định hoặc cần dùng thuốc tiêu huyết khối hoặc thuyên tắc phổi vì tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được thiết lập trong các tình huống lâm sàng này.

Gây tê tủy sống/ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống

Khi tiến hành gây tê trục thần kinh (tủy sống/ ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống ở bệnh nhân có sử dụng thuốc chống huyết khối để phòng ngừa biến chứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sẽ có nguy cơ bị khối máu tụ ở tủy sống hoặc ngoài màng cứng, dẫn tới chứng liệt kéo dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ của các biến chứng này có thể tăng lên khi đặt ống thông ngoài màng cứng hoặc dùng đồng thời với các thuốc có ảnh hưởng tới sự cầm máu. Nguy cơ cũng tăng lên khi bị chấn thương hoặc chọc dò lặp lại tủy sống/ngoài màng cứng. Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên về những dấu hiệu và triệu chứng suy giảm thần kinh (như tê chân hoặc yếu chân, rối loạn chức năng bàng quang và đại tràng). Nếu có suy giảm thần kinh, cần chẩn đoán ngay và điều trị kịp thời. Bác sĩ cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi can thiệp trục thần kinh ở bệnh nhân có dùng thuốc chống đông hoặc phải dùng thuốc chống đông để phòng ngừa huyết khối.

Để giảm nguy cơ chảy máu tiềm ẩn liên quan tới việc dùng đồng thời rivaroxaban và gây tê trục thần kinh (tủy sống/ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống, cần xem xét dược động học của rivaroxaban. Đặt hoặc rút ống thông ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống được thực hiện tốt nhất khi tác dụng kháng đông của rivaroxaban được ước tính là thấp (xem Đặc tính dược động học).

Ít nhất 18 giờ sau lần dùng rivaroxaban cuối cùng trước mới rút ống thông ngoài màng cứng. Sau khi rút ống thông, ít nhất 6 giờ mới dùng liều rivaroxaban tiếp theo.

Nếu xảy ra tổn thương do chọc dò, cần trì hoãn việc sử dụng rivaroxaban tới 24 giờ.

Liều khuyến cáo trước và sau thủ thuật xâm lấn và phẫu thuật ngoài phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối

Nếu có chỉ định thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật, cần ngừng rivaroxaban 10 mg trước can thiệp ít nhất 24 giờ nếu có thể và cần dựa trên quyết định lâm sàng của bác sĩ.

Nếu không thể trì hoãn thủ thuật, cần đánh giá nguy cơ tăng chảy máu so với mức độ khẩn cấp của can thiệp.

Sau thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật, cần tiếp tục dùng lại rivaroxaban càng sớm càng tốt khi tình trạng lâm sàng cho phép và khi bác sĩ điều trị xác định đáp ứng được cầm máu (xem Đặc tính dược động học).

Người cao tuổi

Nguy cơ xuất huyết có thế tăng theo độ tuổi (xem Đặc tính dược động học).

Phản ứng da

Các phản ứng da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng DRESS, đã được báo cáo trong quá trình giám sát sau khi lưu hành thuốc liên quan đến việc dùng rivaroxaban (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Bệnh nhân có nguy cơ cao nhất đối với những phản ứng này trong giai đoạn sớm của quá trình điều trị: phần lớn các phản ứng xảy ra trong những tuần đầu điều trị. Nên ngưng dùng rivaroxaban khi xuất hiện phát ban da nghiêm trọng lần đầu (như phát ban nhanh, lan rộng, và/hoặc phồng rộp), hoặc bất kỳ dấu hiệu nào khác của quá mẫn cùng với tổn thương niêm mạc.

Thông tin về các tá dược

Sản phẩm có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase toàn phần hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Sản phẩm chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi liều và cơ bản được coi là không có natri.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được thiết lập ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sinh sản (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Do nguy cơ chảy máu nội sinh và có bằng chứng rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai, chống chỉ định rivaroxaban ở phụ nữ có thai (xem Chống chỉ định).

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị với rivaroxaban.

Phụ nữ cho con bú

Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở phụ nữ cho con bú chưa được thiết lập. Các dữ liệu ở động vật cho thấy rivaroxaban được bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, rivaroxaban chống chỉ định trong thời gian nuôi con bằng sữa mẹ (xem Chống chỉ định). Cần cân nhắc để quyết định ngưng cho bú hoặc ngừng thuốc điều trị.

Khả năng sinh sản

Không có nghiên cứu để đánh giá ảnh hưởng của rivaroxaban đến khả năng sinh sản ở người. Một nghiên cứu cho thấy rivaroxaban không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực và chuột cống cái (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Rivaroxaban có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Các phản ứng bất lợi như ngất (ít gặp) và chóng mặt (thường gặp) đã được báo cáo (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Bệnh nhân gặp phải những phản ứng bất lợi này không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Chất ức chế CYP3A4 và P-gp

Dùng đồng thời rivaroxaban với ketoconazole (400 mg, ngày một lần) hoặc ritonavir (600 mg, ngày hai lần) làm AUC trung bình của rivaroxaban tăng lên 2,6 lần/2,5 lần và Cmax trung bình của rivaroxaban tăng lên 1,7 lần/1,6 lần, đồng thời tác dụng dược lực cũng tăng lên đáng kể, có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, không khuyến cáo dùng rivaroxaban cho những bệnh nhân đang dùng thuốc kháng nấm nhóm azole tác dụng toàn thân như ketoconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole hoặc chất ức chế protease HIV. Những hoạt chất này là chất ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Các chất chỉ ức chế mạnh một trong các đường thải trừ rivaroxaban, hoặc là CYP3A4 hoặc là P-gp, được dự đoán sẽ làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương ở một mức độ ít hơn. Clarithromycin (500 mg, ngày hai lần), được xem là một chất ức chế mạnh CYP3A4 và ức chế trung bình P-gp, làm tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1,5 lần và Cmax tăng 1,4 lần. Tương tác với clarithromycin có thể không liên quan về mặt lâm sàng ở hầu hết các bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm ẩn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (đối với bệnh nhân suy thận: xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Erythromycin (500 mg, ngày 3 lần), là ức chế CYP3A4 và P-gp ở mức độ trung bình, làm tăng giá trị trung bình của AUC và Cmax của rivaroxaban lên 1,3 lần. Tương tác với erythromycin có thể không liên quan về mặt lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm ẩn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Trên những bệnh nhân suy thận nhẹ, erythromycin (500 mg, ngày 3 lần) làm tăng giá trị trung bình AUC của rivaroxaban 1,8 lần và tăng Cmax 1,6 lần khi so sánh với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ở bệnh nhân suy thận vừa, erythromycin làm giá trị trung bình AUC tăng 2,0 lần và Cmax tăng 1,6 lần, khi so sánh với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tác dụng của erythromycin làm tăng thêm tác dụng gây suy thận (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Fluconazole (400 mg, ngày một lần), được xem như chất ức chế CYP3A4 trung bình, làm AUC trung bình của rivaroxaban tăng 1,4 lần và Cmax trung bình tăng 1,3 lần. Tương tác với fluconazole có thể không liên quan đến lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm ẩn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. (Đối với bệnh nhân suy thận: xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Do còn hạn chế dữ liệu lâm sàng với dronedarone, nên tránh dùng đồng thời với rivaroxaban.

Thuốc kháng đông

Khi dùng phối hợp enoxaparin (40 mg, liều đơn) với rivaroxaban (10 mg, liều đơn), cho thấy có tác dụng cộng hợp trên hoạt tính kháng yếu tố Xa nhưng lại không có tác dụng cộng hợp nào trên các xét nghiệm đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng tới dược động học của rivaroxaban.

Do tăng nguy cơ chảy máu, cần giám sát chặt chẽ nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu khác (xem Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

NSAID/ Các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Khi dùng đồng thời rivaroxaban (15 mg) và naproxen (500 mg), không thấy có sự kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến lâm sàng. Tuy nhiên, có thể có những cá nhân có phản ứng dược lực rõ rệt hơn.

Chưa thấy có các tương tác dược động học và dược lực học đáng kể về mặt lâm sàng khi rivaroxaban được dùng đồng thời với 500 mg acid acetylsalicylic.

Clopidogrel (liều nạp 300 mg, sau đó dùng liều duy trì 75 mg) không thấy có tương tác dược động học với rivaroxaban (15 mg) nhưng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân ghi nhận được sự tăng liên quan đến thời gian chảy máu, mà không có tương quan đến sự kết tập tiểu cầu, P-selectin hoặc nồng độ của thụ thể GPIIb/IIIa.

Cần chú ý nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với NSAID (kể cả acid acetylsalicylic) và các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu vì các thuốc này thường làm tăng nguy cơ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

SSRI/SNRI

Cũng như các thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ chảy máu khi dùng đồng thời với SSRI hoặc SNRI do tác dụng đã được báo cáo của chúng đối với tiểu cầu. Khi sử dụng đồng thời trong chương trình nghiên cứu lâm sàng rivaroxaban, tỷ lệ xuất huyết nặng hoặc không nghiêm trọng liên quan trên lâm sàng cao hơn về mặt số lượng đã được quan sát thấy ở tất cả các nhóm điều trị.

Warfarin

Việc chuyển đổi cho bệnh nhân từ warfarin (INR 2,0 – 3,0) sang rivaroxaban (20 mg) hoặc từ rivaroxaban (20 mg) sang warfarin (INR 2,0 – 3,0) làm thời gian prothrombin/INR (neoplastin) tăng thêm nhiều hơn mức cộng hợp (có thể giá trị INR tăng lên đến 12), trong khi tác dụng lên aPTT, hoạt tính ức chế yếu tố Xa và thrombin nội sinh có khả năng cộng hợp.

Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của rivaroxaban trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể sử dụng các xét nghiệm về hoạt tính ức chế yếu tố Xa, PiCT và HepTest do những xét nghiệm này không bị tác động bởi warfarin. Từ ngày thứ 4 trở đi sau khi dừng warfarin, tất cả các xét nghiệm (bao gồm PT, aPTT, ức chế hoạt tính yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh tác dụng của rivaroxaban.

Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của rivaroxaban trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể đo chỉ số INR ở thời điểm rivaroxaban đạt nồng độ đáy (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước) do ở thời điểm đó, rivaroxaban có ảnh hưởng thấp nhất đến xét nghiệm.

Không ghi nhận tương tác dược động học giữa warfarin và rivaroxaban.

Các chất gây cảm ứng CYP3A4

Dùng đồng thời rivaroxaban với rifampicin là thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh, dẫn đến giảm gần 50% AUC trung bình của rivaroxaban, đồng thời làm giảm tác dụng dược lực của thuốc. Sử dụng đồng thời rivaroxaban với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John’s Wort (Hypericum perforatum) cũng có thể dẫn đến giảm nồng độ của rivaroxaban trong huyết tương. Do đó, nên tránh dùng đồng thời với thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh trừ khi bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của huyết khối.

Phương pháp điều trị đồng thời khác

Không quan sát thấy tương tác dược động học hay dược lực học nào có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng khi dùng phối hợp rivaroxaban với midazolam (cơ chất của CYP3A4), digoxin (cơ chất của P-gp), atorvastatin (cơ chất của CYP3A4 và P-gp) hoặc omeprazole (thuốc ức chế bơm proton).

Rivaroxaban không ức chế cũng không cảm ứng CYP3A4 hoặc bất kỳ đồng phân CYP chủ yếu nào.

Chưa phát hiện tương tác với thức ăn có liên quan trên lâm sàng (xem Chống chỉ định).

Thông số xét nghiệm

Các thông số đông máu (PT, aPTT, HepTest) được cho là bị ảnh hưởng bởi cơ chế tác dụng của rivaroxaban (xem Đặc tính dược lực học).

Tương kỵ

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tóm tắt về tính an toàn

Tính an toàn của rivaroxaban đã được đánh giá trong 13 nghiên cứu then chốt pha III (xem bảng 1).

Nhìn chung, 69.608 bệnh nhân người lớn trong 19 nghiên cứu pha III và 488 bệnh nhi trong hai nghiên cứu pha II và hai nghiên cứu pha III được cho dùng rivaroxaban.

Bảng 1: Số bệnh nhân được nghiên cứu, tổng liều hằng ngày, thời gian điều trị tối đa ở nghiên cứu lâm sàng pha III cho người lớn và trẻ em

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo phổ biến nhất ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban là chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Mô tả các tác dụng không mong muốn được lựa chọn bên dưới) (Bảng 2). Chảy máu được báo cáo nhiều nhất là chảy máu cam (4,5%) và xuất huyết đường tiêu hóa (3,8%).

Bảng 2: Tỷ lệ biến cố chảy máu(*) và thiếu máu ở bệnh nhân dùng rivaroxaban trong các nghiên cứu pha III đã hoàn thành ở người lớn và trẻ em

Bảng liệt kê tác dụng không mong muốn

Tần suất các tác dụng không mong muốn được báo cáo với rivaroxaban ở bệnh nhân người lớn và trẻ em được tóm tắt trong Bảng 3 dưới đây được phân loại theo hệ cơ quan và tần suất.

Tần suất được xác định như sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); chưa biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Bảng 3: Tất cả các tác dụng không mong muốn được báo cáo ở người lớn trong các nghiên cứu lâm sàng pha III hoặc thông qua việc sử dụng sau khi đưa thuốc ra thị trường* và trong hai nghiên cứu pha II và hai nghiên cứu pha III ở trẻ em

Mô tả các tác dụng không mong muốn được lựa chọn

Do cơ chế tác dụng dược lý, việc sử dụng rivaroxaban có thể liên quan tới tăng nguy cơ chảy máu ẩn hay rõ rệt từ bất kỳ mô hoặc cơ quan nào, có thể dẫn đến thiếu máu do xuất huyết. Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nặng (bao gồm cả tử vong) sẽ thay đổi tùy theo vị trí và mức độ hay phạm vi chảy máu và/hoặc thiếu máu (xem Quá liều và cách xử trí – “Xử trí chảy máu”). Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (chảy máu cam, nướu răng, tiêu hóa, niệu sinh dục, bao gồm cả xuất huyết âm đạo bất thường và tăng lượng máu kinh nguyệt) và thiếu máu thường gặp hơn trong khi điều trị với rivaroxaban lâu dài so với điều trị với VKA. Vì vậy, ngoài việc giám sát lâm sàng thích hợp, xét nghiệm hemoglobin/ hematocrit có thể có giá trị trong việc phát hiện chảy máu ẩn. Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên trong các nhóm bệnh nhân nhất định, ví dụ những bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nặng không kiểm soát được và/hoặc đi kèm với điều trị ảnh hưởng đến cầm máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc – “Nguy cơ xuất huyết”). Máu kinh nguyệt có thể ra nhiều và/ hoặc kéo dài. Biến chứng xuất huyết có thể thể hiện qua các triệu chứng như yếu ớt, xanh xao, chóng mặt, đau đầu hoặc chỗ sưng lên không rõ nguyên nhân, khó thở và sốc không rõ nguyên nhân. Trong một số trường hợp, do hậu quả của thiếu máu, đã thấy các triệu chứng của thiếu máu tim cục bộ như đau ngực hoặc đau thắt ngực.

Các biến chứng thứ cấp được biết đến do chảy máu nghiêm trọng là hội chứng khoang và suy thận do giảm tưới máu đã được báo cáo đối với rivaroxaban. Vì vậy, khả năng xuất huyết cần được xem xét đến trong việc đánh giá tình trạng của bất kỳ bệnh nhân nào cần dùng thuốc kháng đông.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Các trường hợp hiếm khi dùng quá liều lên đến 1.960 mg đã được báo cáo. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các biến chứng chảy máu hoặc các phản ứng bất lợi khác (xem Xử trí chảy máu). Do khả năng hấp thu hạn chế, dự kiến sẽ có hiệu ứng trần mà không tăng thêm nồng độ tiếp xúc trung bình trong huyết tương ở liều trên liều điều trị 50 mg rivaroxaban hoặc cao hơn ở người lớn.

Có thể cân nhắc sử dụng than hoạt tính để giảm hấp thu trong trường hợp quá liều rivaroxaban.

Xử trí chảy máu

Nếu biến chứng chảy máu xảy ra trên bệnh nhân dùng rivaroxaban, nên ngừng dùng liều tiếp theo hoặc ngừng hẳn điều trị nếu thích hợp. Thời gian bán thải của rivaroxaban ở người lớn khoảng 5 đến 13 giờ. Xử trí cho từng cá nhân tùy theo mức độ và vị trí chảy máu. Có thể sử dụng các biện pháp điều trị triệu chứng phù hợp nếu cần thiết, như ép cầm máu (với chảy máu cam nặng), cầm máu trong phẫu thuật với các quy trình kiểm soát chảy máu, truyền dịch và các biện pháp hỗ trợ huyết động, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương tươi đông lạnh tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) và tiểu cầu.

Nếu chảy máu không thể kiểm soát được bằng các biện pháp trên, thì có thể xem xét sử dụng một chất đảo ngược chất ức chế yếu tố Xa đặc hiệu (andexanet alfa), đối kháng với tác dụng dược lực học của rivaroxaban, hoặc một chất gây đông máu đặc hiệu, như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin cô đặc được kích hoạt (APCC) hoặc yếu tố tái tổ hợp VIIa (r-FVIIa). Tuy nhiên, hiện tại có rất ít kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng các sản phẩm này ở người lớn và trẻ em dùng rivaroxaban. Khuyến cáo cũng dựa trên dữ liệu phi lâm sàng còn hạn chế. Việc thiết lập lại liều của yếu tố VIIa tái tổ hợp nên được xem xét và điều chỉnh tùy thuộc vào mức cải thiện của tình trạng chảy máu.

Protamine sulphate và vitamin K được cho là không ảnh hưởng đến hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban. Kinh nghiệm với acid tranexamic còn hạn chế và không có kinh nghiệm với acid aminocaproic và aprotinin ở người lớn dùng rivaroxaban. Không có kinh nghiệm về việc sử dụng các thuốc này ở trẻ em dùng rivaroxaban. Không có cơ sở khoa học nào về lợi ích cũng như kinh nghiệm về việc sử dụng desmopressin cầm máu toàn thân ở những người dùng rivaroxaban. Do rivaroxaban gắn kết với protein huyết tương cao nên không thể áp dụng thẩm phân.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm thuốc trị liệu: Thuốc kháng đông, chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa

Mã ATC: B01AF01

Cơ chế tác dụng

Rivaroxaban là một chất ức chế trực tiếp chọn lọc cao yếu tố Xa, có tác dụng qua đường uống. Việc ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn các con đường nội sinh và ngoại sinh của quá trình đông máu, từ đó ức chế hình thành thrombin và sự phát triển của huyết khối. Rivaroxaban không ức chế thrombin (hoạt hóa yếu tố II) và không có tác dụng trên tiểu cầu.

Tác dụng dược lực học

Sự ức chế yếu tố Xa phụ thuộc liều dùng được ghi nhận trên người. Thời gian prothrombin (PT) bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban theo cách phụ thuộc liều với mối tương quan chặt chẽ với nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu sử dụng neoplastin. Các thuốc thử khác nhau sẽ cho kết quả khác nhau. Kết quả cho PT được tính theo giây, vì chỉ số Bình thường hóa quốc tế INR chỉ được hiệu chuẩn và có giá trị cho coumarin và không thể sử dụng cho bất kỳ thuốc kháng đông nào khác. Ở những bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình, tỷ lệ 5/95 đối với PT (neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi dùng thuốc (tức là tại thời điểm tác dụng tối đa) từ 13 đến 25 giây (giá trị nền trước khi phẫu thuật là 12 đến 15 giây).

Trong một nghiên cứu dược lý lâm sàng về sự đảo ngược dược lực học của rivaroxaban trên đối tượng người lớn khỏe mạnh (n=22), đánh giá hiệu quả đơn liều (50 lU/kg) của 2 loại PCC khác nhau, một PCC gồm 3 yếu tố đông máu (yếu tố II, IX và X) và một PCC gồm 4 yếu tố (yếu tố II, VII, IX và X). PCC 3 yếu tố giảm giá trị neoplastin PT trung bình khoảng 1 giây trong vòng 30 phút, so với sự giảm khoảng 3,5 giây ở PCC 4 yếu tố. Ngược lại, PCC 3 yếu tố có hiệu quả tổng thể mạnh và nhanh hơn trên thay đổi đảo ngược ở nhóm thrombin nội sinh so với PCC 4 yếu tố (xem Quá liều và cách xử trí).

Thời gian prothrombin hoạt hóa từng phần (aPTT) và HepTest cũng kéo dài phụ thuộc liều dùng; tuy nhiên, các xét nghiệm này không được khuyến cáo để đánh giá tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Không cần theo dõi các thông số đông máu trong thời gian điều trị bằng rivaroxaban. Tuy nhiên, khi có chỉ định trên lâm sàng, hiệu quả của rivaroxaban có thể được đo bằng thử nghiệm đo nồng độ kháng yếu tố Xa (xem Đặc tính dược động học).

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Rivaroxaban được hấp thu nhanh, với nồng độ tối đa (Cmax) sau 2 – 4 giờ uống thuốc.

Rivaroxaban hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường uống và sinh khả dụng đường uống cao (80 -100%) với viên 2,5 mg và viên 10 mg, bất kể uống thuốc ở tình trạng đói hay no. Việc sử dụng thuốc cùng với thức ăn không làm ảnh hưởng đến AUC hoặc Cmax của rivaroxaban ở liều 2,5 mg và 10 mg. Viên rivaroxaban 2,5 mg và 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Dược động học của rivaroxaban xấp xỉ tuyến tính lên đến khoảng liều 15 mg, ngày một lần. Ở liều cao hơn, rivaroxaban cho thấy sự hấp thu bị hạn chế với khả dụng sinh học giảm và tỷ lệ hấp thu giảm khi tăng liều. Điều này được ghi nhận nhiều hơn ở tình trạng đói so với tình trạng no. Sự thay đổi về dược động học của rivaroxaban là vừa phải với mức độ thay đổi giữa các cá thể (CV%) nằm trong khoảng từ 30% đến 40%, ngoại trừ vào ngày phẫu thuật và ngày tiếp theo khi mức độ thay đổi về sự phơi nhiễm cao (70%).

Sự hấp thu rivaroxaban phụ thuộc vào vị trí phóng thích thuốc trong đường tiêu hóa. Giảm 29% AUC và 56% Cmax khi rivaroxaban dạng cốm được phóng thích ở đoạn gần ruột non so với dạng viên. Sự phơi nhiễm còn giảm thêm khi thuốc được phóng thích ở đoạn xa ruột non, hay trong đại tràng lên. Tránh dùng rivaroxaban xa dạ dày vì có thể dẫn đến giảm sự hấp thu và sự phơi nhiễm thuốc liên quan.

Sinh khả dụng (AUC và Cmax) đối với rivaroxaban 20 mg đường uống khi nghiền viên thuốc và trộn với táo xay nhuyễn, hoặc hỗn dich trong nước và dùng qua ống thông dạ dày, và ăn ngay sau đó là tương đương so với uống nguyên viên thuốc. Dự đoán được, dược lực học của rivaroxaban tỉ lệ với liều, các kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các liều rivaroxaban thấp hơn.

Phân bố

Ở người lớn, thuốc gắn kết với protein huyết tương cao, xấp xỉ khoảng 92 – 95%, với albumin huyết thanh là thành phần gắn kết chính. Thể tích phân bố ở mức trung bình với Vss khoảng 50 lít.

Chuyển hóa và thải trừ

Trong liều rivaroxaban uống vào có khoảng 2/3 liều bị thoái biến theo chuyển hóa, với một nửa sau đó được thải trừ qua thận và một nửa kia được thải trừ qua phân. 1/3 liều còn lại thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, phần lớn qua sự bài tiết chủ động của thận.

Rivaroxaban được chuyển hóa qua các cơ chế CYP 3A4, CYP 2J2 và cơ chế không phụ thuộc CYP. Sự thoái biến do oxy hóa nhóm morpholinone và thủy phân các liên kết amid là các vị trí chủ yếu của sự chuyển hóa. Theo các nghiên cứu in vitro thì rivaroxaban là một chất nền của các protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và B crp (protein kháng ung thư vú).

Rivaroxaban ở dạng không đổi là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người mà không có sự hiện diện của chất chuyển hóa tuần hoàn chính hoặc có hoạt tính. Độ thanh thải toàn phần của rivaroxaban là khoảng 10 lít/giờ, được xếp vào nhóm thuốc có độ thanh thải thấp. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1 mg, nửa đời thải trừ là 4,5 giờ. Sau liều uống, tốc độ thải trừ trở nên hạn chế. Sự thải trừ rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với nửa đời thải trừ khoảng 5-9 giờ ở người trẻ và khoảng 11-13 giờ ở người già.

Đối tượng đặc biệt

Giới tính

Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học và dược lực học giữa bệnh nhân nam và nữ.

Người cao tuổi

Ở bệnh nhân cao tuổi, nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở người trẻ tuổi với giá trị AUC trung bình cao hơn xấp xỉ 1,5 lần, phần lớn do giảm (rõ rệt) độ thanh thải toàn phần và độ thanh thải qua thận. Không cần điều chỉnh.

Cân nặng

Các vấn đề về cân nặng cơ thể (< 50 kg hoặc > 120 kg) chỉ ảnh hưởng nhỏ lên nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (dưới 25%). Không cần điều chỉnh.

Sự khác biệt về dân tộc

Không quan sát thấy sự khác biệt giữa các sắc tộc có liên quan về mặt lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha, Nhật Bản hoặc Trung Quốc về dược động học và dược lực học của rivaroxaban.

Suy gan

Ở bệnh nhân người lớn xơ gan suy giảm chức năng gan nhẹ (Child Pugh A) chỉ làm thay đổi nhỏ dược động học của rivaroxaban (trung bình AUC của rivaroxaban tăng 1,2 lần), gần như tương đương với mức đạt được ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan vừa (Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể, gấp 2,3 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh, AUC không gắn kết tăng gấp 2,6 lần, do giảm thải trừ rivaroxaban qua thận. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa tăng gấp 2,6 lần ở bệnh nhân suy gan vừa so với người tình nguyện khỏe mạnh; sự kéo dài PT tương tự tăng gấp 2,1 lần. Bệnh nhân suy gan vừa nhạy cảm hơn với rivaroxaban dẫn đến mối quan hệ PK/PD dốc hơn giữa nồng độ và PT.

Rivaroxaban chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và có nguy cơ chảy máu liên quan đến lâm sàng, bao gồm bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem Chống chỉ định).

Suy thận

Sự phơi nhiễm của rivaroxaban tăng lên tương quan với sự suy giảm chức năng thận được đánh giá qua độ thanh thải creatinin (CrCl). Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCl 50 – 80 ml/phút), vừa (CrCl 30 – 49 ml/phút) và nặng (CrCl 15 – 29 ml/phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (AUC) lần lượt tăng 1,4 lần,1,5 lần và 1,6 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sự gia tăng tương ứng về tác dụng dược lực học rõ rệt hơn. Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ, trung bình và nặng, sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa tổng thể tăng lần lượt 1,5 lần, 1,9 lần và 2,0 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh, sự kéo dài PT tương tự tăng tương ứng 1,3 lần, 2,2 lần và 2,4 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân có CrCl < 15ml/phút.

Do rivaroxaban gắn kết cao với protein huyết tương nên không thể thẩm phân được.

Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút. Nên thận trọng khi sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin 15 – 29 ml/phút (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân

Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban 10 mg, ngày một lần để phòng ngừa VTE, nồng độ trung bình (dự đoán khoảng 90%) 2 – 4 giờ và khoảng 24 giờ sau khi uống (đại diện gần đúng cho nồng độ tối đa và tối thiểu trong khoảng thời gian dùng thuốc) tương ứng là 101 (7 – 273) và 14 (4 – 51) µg/l.

Mối quan hệ dược động học/dược lực học (PK/PD)

Mối quan hệ PK/PD giữa nồng độ rivaroxaban trong huyết tương và một số tiêu chí đánh giá PD (ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) đã được đánh giá sau khi dùng nhiều liều (5 – 30 mg, ngày 2 lần). Mối quan hệ giữa nồng độ rivaroxaban và hoạt tính yếu tố Xa được mô tả tốt nhất bằng mô hình Emax. Đối với PT, mô hình đoạn thẳng tuyến tính thường mô tả dữ liệu tốt hơn. Tùy thuộc vào việc dùng các thuốc thử PT khác nhau, dẫn đến độ dốc khác nhau một cách đáng kể. Khi neoplastin được sử dụng; mức PT cơ bản là khoảng 13 giây và độ dốc khoảng 3 giây – 4 giây/(100 µg/l). Các kết quả của phân tích PK/PD trong pha II và III là phù hợp với các dữ liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân, yếu tố Xa và PT bị ảnh hưởng bởi phẫu thuật, dẫn đến sự khác biệt về độ dốc nồng độ-PT giữa ngày sau phẫu thuật và trạng thái ổn định.

Trẻ em

Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả trong chỉ định phòng ngừa VTE cho trẻ em và thanh thiếu niên đến 18 tuổi.

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào đối với người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính liều đơn, độc tính ánh sáng, độc tính di truyền, khả năng gây ung thư và độc tính ở trẻ vị thành niên.

Các tác dụng quan sát được trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại chủ yếu là do hoạt tính dược lực học quá cao của rivaroxaban. Ở chuột cống, nồng độ IgG và IgA trong huyết tương tăng lên được quan sát thấy ở các mức phơi nhiễm có liên quan về mặt lâm sàng.

Ở chuột cống, không thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của con đực hoặc con cái. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản liên quan đến cơ chế tác dụng dược lý của rivaroxaban (như biến chứng xuất huyết). Độc tính đối với phôi thai (mất sau khi làm tổ, cốt hóa chậm/tiến triển, gan có nhiều đốm sáng màu) và tăng tỷ lệ mắc các dị tật thông thường cũng như những thay đổi của nhau thai đã được quan sát thấy ở các nồng độ trong huyết tương có liên quan về mặt lâm sàng. Trong nghiên cứu trước và sau khi sinh ở chuột, quan sát thấy khả năng sống sót của chuột con giảm ở liều gây độc cho chuột mẹ.

QUI CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 3 vỉ x 10 viên.

BẢO QUẢN: Giữ thuốc nơi khô ráo, nhiệt độ không quá 30°C.

HẠN DÙNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: EP hiện hành.