LAMEDXAN 20

Rx Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất: Rivaroxaban 20 mg.

Thành phần tá dược: Lactose monohydrate 200; microcrystalline cellulose 101; croscarmellose sodium; sodium lauryl sulfate; hypromellose 2910, 5 cps; magnesium stearate; hypromellose 2910, 6 cps; polyethylene glycol 6000; titanium dioxide; talc; red iron oxide.

DẠNG BÀO CHẾ

Viên nén bao phim tròn, màu đỏ, hai mặt khum, một mặt trơn, một mặt có khắc số 20.

CHỈ ĐỊNH

Người lớn

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở các bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim với một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như suy tim sung huyết, tăng huyết áp, ≥ 75 tuổi, đái tháo đường, có tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), phòng ngừa DVT và PE tái phát ở người lớn (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân bị PE có huyết động không ổn định).

Bệnh nhi

Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) và phòng ngừa tái phát VTE ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi và nặng hơn 50 kg sau ít nhất 5 ngày bắt đầu điều trị chống đông bằng đường tiêm

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG

Liều dùng

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở người lớn

Liều khuyến cáo là 20 mg/lần/ngày, cũng là liều khuyến cáo tối đa.

Nên điều trị với rivaroxaban trong thời gian dài nếu lợi ích phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân vượt trội so với nguy cơ chảy máu (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Nếu quên uống một liều thuốc, uống ngay khi nhớ ra và tiếp tục uống ngày 1 lần theo khuyến cáo vào ngày tiếp theo. Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày để bù cho liều thuốc đã quên.

Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE ở người lớn

Liều khuyến cáo khởi đầu để điều trị DVT hoặc PE cấp tính là 15 mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu tiên, sau đó là 20 mg/lần/ngày để tiếp tục điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE.

Xem xét điều trị trong thời gian ngắn (ít nhất 3 tháng) ở bệnh nhân bị DVT/PE bị tác động bởi các yếu tố nguy cơ nhất thời (như đại phẫu hoặc chấn thương gần đây). Thời gian điều trị dài hơn đối với bệnh nhân bị DVT/PE có yếu tố khởi phát không liên quan đến các yếu tố nguy cơ lớn nhất thời, hoặc bị DVT/PE không có yếu tố khởi phát, hoặc có tiền sử tái phát DVT/PE.

Khi chỉ định phòng ngừa kéo dài tái phát DVT và PE (sau khi điều trị DVT/PE ít nhất 6 tháng), liều khuyến cáo là 10 mg/lần/ngày. Ở bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát DVT/PE, như có bệnh kèm theo biến chứng, hoặc bệnh nhân tiến triển tái phát DVT hay PE trên liều phòng ngừa kéo dài 10 mg/lần/ngày, nên xem xét dùng liều rivaroxaban 20 mg/lần/ngày.

Thời gian điều trị và lựa chọn liều phụ thuộc vào từng bệnh nhân sau khi đánh giá cẩn thận lợi ích điều trị so với nguy cơ chảy máu (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Để hỗ trợ cho việc chuyển liều từ 15 mg sang 20 mg sau 21 ngày, đã có liệu trình khởi đầu điều trị 4 tuần đầu tiên của rivaroxaban trong điều trị DVT/PE.

Nếu bệnh nhân quên 1 liều thuốc trong chế độ liều 15 mg x 2 lần/ngày (ngày 1 – 21), bệnh nhân nên dùng ngay để đảm bảo đủ 30 mg/ngày. Trong trường hợp này, có thế uống 2 viên 15 mg cùng một lúc, và ngày hôm sau tiếp tục uống 15 mg đều đặn ngày 2 lần như thường lệ.

Nếu bệnh nhân quên 1 liều thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày, phải uống ngay khi nhớ ra và ngày hôm sau phải tiếp tục uống thuốc 1 lần/ngày như khuyến cáo. Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng 1 ngày để bù liều đã quên.

Điều trị VTE và phòng ngừa tái phát VTE ở trẻ em và thanh thiếu niên

Nên điều trị bằng rivaroxaban ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi sau ít nhất 5 ngày khởi đầu điều trị kháng đông bằng đường tiêm (xem Đặc tính dược lực học).

Liều cho trẻ em và thanh thiếu niên dựa trên cân nặng.

• Từ 50 kg trở lên: Liều khuyến cáo 20 mg/lần/ngày. Đây là liều tối đa hàng ngày.
• Từ 30 đến 50 kg: Liều khuyến cáo 15 mg/lần/ngày. Đây là liều tối đa hàng ngày.
• Đối với những bệnh nhân có cân nặng dưới 30 kg, tham khảo liều khuyến cáo ở dạng bào chế cốm pha hỗn dịch uống.

Nên theo dõi cân nặng của trẻ và xem xét liều lượng thường xuyên để đảm bảo duy trì liều điều trị. Chỉ nên điều chỉnh liều dựa trên trọng lượng cơ thể.

Nên tiếp tục điều trị ít nhất 3 tháng ở trẻ em và thanh thiếu niên. Điều trị có thể kéo dài đến 12 tháng nếu cần thiết trên lâm sàng. Không có dữ liệu ở trẻ em để tham khảo cho việc giảm liều sau 6 tháng điều trị. Lợi ích/nguy cơ của việc tiếp tục điều trị sau 3 tháng nên được đánh giá trên từng bệnh nhân có tính đến nguy cơ huyết khối tái phát so với nguy cơ chảy máu.

Nếu quên uống một liều, uống thuốc càng sớm càng tốt sau khi nhớ ra, nhưng phải cùng ngày. Nếu không thực hiện được, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống như chỉ định. Bệnh nhân không nên dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên.

Chuyển đổi từ các thuốc đối kháng vitamin K (VKA) sang rivaroxaban

• Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống:

Ngừng sử dụng VKA và bắt đầu với rivaroxaban khi Chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) ≤ 3,0.

Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT, PE ở người lớn và điều trị và phòng ngừa tái phát VTE ở bệnh nhi: Ngừng điều trị với VKA và bắt đầu với rivaroxaban ngay khi chỉ số INR ≤ 2,5.

Khi chuyển từ VKA sang rivaroxaban, chỉ số INR sẽ tăng giả sau khi dùng rivaroxaban. Chỉ số INR không có giá trị đo lường hoạt tính chống đông của rivaroxaban (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Chuyển từ rivaroxaban sang các thuốc kháng Vitamin K (VKA)

Tác dụng chống đông có khả năng không đáp ứng đầy đủ trong thời gian chuyển đổi từ rivaroxaban sang VKA. Cần đảm bảo đáp ứng chống đông liên tục trong bất kỳ thời gian chuyển đổi sang một thuốc chống đông thay thế khác, cần lưu ý rằng rivaroxaban có thể góp phần làm tăng INR.

Ở bệnh nhân chuyển từ rivaroxaban sang VKA, nên sử dụng đồng thời rivaroxaban và VKA cho tới khi chỉ số INR ≥ 2,0. Trong hai ngày đầu tiên của giai đoạn chuyển đổi thuốc, nên khởi đầu liều VKA tiêu chuẩn, sau đó điều chỉnh liều theo chỉ số INR. Khi bệnh nhân sử dụng đồng thời rivaroxaban và VKA, nên kiểm tra chỉ số INR trước liều kế tiếp của rivaroxaban nhưng phải sau 24 giờ so với liều trước đó. Khi ngừng sử dụng rivaroxaban, tiến hành xét nghiệm INR ít nhất 24 giờ sau liều cuối cùng để có kết quả tin cậy (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược động học).

Bệnh nhi:

Trẻ em chuyển từ rivaroxaban sang VKA cần tiếp tục dùng rivaroxaban trong 48 giờ sau liều VKA đầu tiên. Sau 2 ngày dùng đồng thời, nên đo INR trước liều rivaroxaban tiếp theo. Nên tiếp tục sử dụng đồng thời rivaroxaban và VKA cho đến khi INR ≥ 2,0. Ngay sau khi ngừng rivaroxaban, 24 giờ sau có thể làm xét nghiệm INR (xem ở trên và Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Chuyển từ các thuốc chống đông đường tiêm sang rivaroxaban

Ở bệnh nhân cả người lớn và trẻ em hiện đang sử dụng thuốc chống đông đường tiêm, ngừng sử dụng các thuốc chống đông đường tiêm và bắt đầu dùng rivaroxaban trước thời điểm tiêm thuốc tiếp theo từ 0-2 giờ (ví dụ: heparin trọng lượng phân tử thấp) hoặc ở thời điểm ngưng các thuốc tiêm truyền liên tục (ví dụ: heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch).

Chuyển từ rivaroxaban sang các thuốc chống đông đường tiêm

Ngừng rivaroxaban và bắt đầu liều đầu tiên của thuốc chống đông đường tiêm vào thời điểm dùng liều rivaroxaban tiếp theo.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận

Người lớn:

Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine 15 – 29 ml/phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể. Vì vậy nên thận trọng khi dùng rivaroxaban ở những bệnh nhân này. Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban trên những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine CrCl < 15 ml/phút (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính dược động học).

Ở bệnh nhân suy thận trung bình (CrCl 30 – 49 ml/phút) hoặc nặng (CrCl 15 – 29 ml/phút), liều khuyến cáo được áp dụng như sau:

– Trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (SPAF), liều khuyến cáo là 15 mg/lần/ngày (xem Đặc tính dược động học).

– Trong điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Bệnh nhân nên được dùng liều 15 mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu tiên. Sau đó, khi liều khuyến cáo 20 mg/lần/ngày nên cân nhắc giảm liều từ 20 mg/lần/ngày xuống còn 15 mg/lần/ngày nếu nguy cơ chảy máu được đánh giá là nhiều hơn nguy cơ tái phát DVT và PE. Liều khuyến cáo 15 mg được dựa vào các thông số nghiên cứu dược động học và chưa được nghiên cứu lâm sàng ở đối tượng này (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Khi liều khuyến cáo 10 mg/lần/ngày, không cần điều chỉnh liều so với liều khuyến cáo.

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 50 – 80 ml/phút) (xem Đặc tính dược động học).

Trẻ em:

– Trẻ em và thanh thiếu niên bị suy thận nhẹ (độ lọc cầu thận 50 – 80 ml/phút/1,73m²): Không cần điều chỉnh liều, dựa trên dữ liệu ở người lớn và dữ liệu còn hạn chế ở bệnh nhi (xem Đặc tính dược động học).

– Trẻ em và thanh thiếu niên bị suy thận vừa hoặc nặng (độ lọc cầu thận < 50 ml/phút/1,73m²): không khuyến cáo dùng rivaroxaban vì chưa có dữ liệu lâm sàng (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Suy gan

Chống chỉ định rivaroxaban ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem Chống chỉ định và Đặc tính dược động học).

Không có dữ liệu lâm sàng ở trẻ em bị suy gan.

Người già

Không cần chỉnh liều (xem Đặc tính dược động học).

Cân nặng cơ thể

Ở người lớn, các vấn đề về cân nặng cơ thể (< 50 kg hoặc > 120 kg) chỉ ảnh hưởng nhỏ lên nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (dưới 25%). Không cần điều chỉnh.

Đối với bệnh nhi, liều được xác định dựa trên cân nặng cơ thể.

Giới tính

Không cần chỉnh liều (xem Đặc tính dược động học).

Bệnh nhân cần chuyển nhịp

Rivaroxaban có thể được bắt đầu hoặc tiếp tục trên những bệnh nhân cần chuyển nhịp.

Đối với bệnh nhân chuyển nhịp dựa vào siêu âm tim qua thực quản mà không được điều trị kháng đông trước đó, rivaroxaban nên được bắt đầu ít nhất 4 giờ trước chuyển nhịp để đảm bảo hiệu quả kháng đông (xem Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học). Nên xác nhận bệnh nhân có sử dụng rivaroxaban đúng theo chỉ định hay không trước khi chuyển nhịp Các quyết định về thời gian khởi đầu điều trị và thời gian điều trị nên được dựa vào các hướng dẫn điều trị kháng đông ở bệnh nhân chuyển nhịp.

Bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim đã được PCI (can thiệp mạch vành qua da) có đặt stent

Kinh nghiệm còn hạn chế về việc giảm liều rivaroxaban còn 15 mg/lần/ngày (hay 10 mg/lần/ngày ở những bệnh nhân suy thận trung bình [CrCl 30-49 ml/phút]) bổ sung chất ức chế P2Y12 trong tối đa là 12 tháng ở những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim cần thiết uống thuốc kháng đông và trải qua PCI có đặt stent. (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Đặc tính dược động học).

Bệnh nhi

Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở trẻ em từ 0-18 tuổi chưa được thiết lập trong chỉ định phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Hiện tại chưa có dữ liệu. Do đó, rivaroxaban không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi trong các chỉ định khác ngoài điều trị VTE và phòng ngừa tái phát VTE.

Cách dùng

Người lớn

Rivaroxaban dùng bằng đường uống và nên được uống cùng với thức ăn (xem Đặc tính dược động học).

Nghiền viên thuốc

Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên, có thể nghiền viên thuốc và pha trong nước hay táo xay nhuyễn ngay trước khi uống. Sau khi uống viên rivaroxaban 15 mg hay 20 mg đã nghiền, thì nên ăn ngay sau đó.

Viên rivaroxaban đã nghiền có thể được uốngqua ống thông dạ dày (Xem Đặc tính dược động học).

Trẻ em và thanh thiếu niên nặng hơn 50 kg

Rivaroxaban được dùng bằng đường uống.

Bệnh nhân nên nuốt nguyên viên với chất lỏng. Nên dùng thuốc cùng với thức ăn Nên uống thuốc cách nhau khoảng 24 giờ.

Trong trường hợp bệnh nhân nhổ thuốc ra ngay lập tức hoặc nôn ra trong vòng 30 phút sau khi uống thì nên uống liều mới. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân nôn sau khi uống thuốc hơn 30 phút, không nên dùng lại liều đó và dùng liều tiếp theo như lịch trình.

Không được chia nhỏ viên thuốc để dùng một phần liều của viên thuốc.

Nghiền viên thuốc

Đối với những bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, nên sử dụng rivaroxaban dạng cốm pha hỗn dịch uống. Nếu hỗn dịch uống không có sẵn ngay lập tức, khi được kê đơn rivaroxaban liều 15 mg hoặc 20 mg, có thể nghiền viên 15 mg hoặc 20 mg và pha với nước hoặc táo xay nhuyễn ngay trước khi uống.

Viên rivaroxaban đã nghiền có thể được uống qua ống thông dạ dày (Xem Đặc tính dược động học).

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.

Bệnh nhân đang chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng.

Rivaroxaban chống chỉ định bệnh nhân có tổn thương hoặc có bệnh lý, nếu được xem là một nguy cơ chảy máu nghiêm trọng, bao gồm đang loét đường tiêu hóa hoặc gần đây có loét đường tiêu hóa, xuất hiện khối u ác tính với nguy cơ chảy máu cao, gần đây có tổn thương não hoặc cột sống, gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt, xuất huyết nội sọ gần đây, được biết hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động-tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc các bất thường mạch máu lớn trong cột sống hoặc nội sọ.

Rivaroxaban chống chỉ định ở bệnh nhân đang được điều trị với các thuốc chống đông khác (ví dụ heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin…), các dẫn xuất heparin (fondaparinux, …), các thuốc chống đông đường uống (warfarin, dabigatran etexilate, apixaban, …) ngoại trừ các trường hợp cụ thể trong giai đoạn chuyển từ một thuốc chống đông này sang một thuốc chống đông khác (xem phần Liều dùng, cách dùng) hoặc khi UFH được cho ở liều cần thiết để duy trì việc mở ống thông động mạch hoặc tĩnh mạch trung tâm (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Chống chỉ định rivaroxaban ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem phần Đặc tính dược động học).

Rivaroxaban chống chỉ định ở phụ nữ có thai và trong thời gian nuôi con bằng sữa mẹ (xem phần Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Khuyến cáo theo dõi lâm sàng trong suốt thời gian điều trị với thuốc chống đông máu.

Nguy cơ xuất huyết

Cũng như các thuốc kháng đông khác, những bệnh nhân sử dụng rivaroxaban phải được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu chảy máu. Khuyến cáo nên sử dụng thận trọng trong những trường hợp có tăng nguy cơ xuất huyết. Ngưng dùng rivaroxaban nếu có xuất huyết xảy ra (xem phần Quá liều và cách xử trí).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (như chảy máu cam, lợi, tiêu hóa, niệu sinh dục, bao gồm cả xuất huyết âm đạo bất thường và tăng lượng máu kinh nguyệt) và thiếu máu thường được thấy nhiều hơn trong thời gian điều trị lâu dài với rivaroxaban so với điều trị với VKA. Vì vậy, ngoài theo dõi lâm sàng đầy đủ, thì các xét nghiệm haemoglobin/haematocrit có thể có giá trị phát hiện chảy máu bị che lấp, và định lượng được mức độ chảy máu quá mức có liên quan về mặt lâm sàng khi được đánh giá phù hợp.

Vài phân nhóm bệnh nhân, như được trình bày chi tiết dưới đây, có nguy cơ chảy máu gia tăng. Những bệnh nhân này phải được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng của các biến chứng chảy máu và thiếu máu sau khi bắt đầu điều trị (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Bất kỳ sự tụt giảm haemoglobin hay huyết áp không giải thích được thì phải tìm kiếm vị trí chảy máu.

Mặc dù điều trị với rivaroxaban không cần phải theo dõi thường quy sự phơi nhiễm thuốc, nhưng định lượng nồng độ rivaroxaban và yếu tố kháng Xa có thể có ích lợi trong những trường hợp ngoại lệ mà sự am hiểu về phơi nhiễm rivaroxaban có thể giúp cho những quyết định về lâm sàng, ví dụ quá liều và phẫu thuật cấp cứu (xem phần Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Trẻ em

Có dữ liệu hạn chế ở trẻ em bị huyết khối tĩnh mạch não và xoang tĩnh mạch não có nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (xem phần Đặc tính dược lực học). Nguy cơ chảy máu nên được đánh giá cẩn thận trước và trong khi điều trị bằng rivaroxaban.

Suy thận

Thận trọng khi sử dụng rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận nặng. Nồng độ Rivaroxaban huyết tương có thể tăng lên đáng kể (trung bình gấp 1,6 lần) ở bệnh nhân suy thận nặng độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút, dẫn tới tăng nguy cơ chảy máu. Thận trọng khi sử dụng rivaroxaban cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30 – 15 ml/phút. Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút (xem phần Liều dùng, cách dùng và Đặc tính dược động học).

Rivaroxaban nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy thận dùng đồng thời với các thuốc khác làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Rivaroxaban không được khuyến cáo ở trẻ em và thanh thiếu niên bị suy thận vừa hoặc nặng (độ lọc cầu thận < 50 ml/phút/1,73m²), vì chưa có dữ liệu lâm sàng.

Tương tác với các thuốc khác

Không khuyến cáo dùng rivaroxaban cho các bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng nấm nhóm azole tác dụng toàn thân (ketoconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole) hoặc các thuốc chống HIV ức chế protease (ritonavir). Các thuốc này ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp, do đó có thể làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (trung bình cao gấp khoảng 2,6 lần) tới mức có thể gây tăng nguy cơ chảy máu. Không có dữ liệu lâm sàng ở trẻ em đang được điều trị với các chất ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp tác dụng toàn thân (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu như các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), acid acetylsalicylic và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRI). Đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh viêm loét đường tiêu hóa, có thể cân nhắc điều trị dự phòng thích hợp (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Yếu tố nguy cơ chảy máu khác

Cũng giống như các thuốc chống huyết khối khác, rivaroxaban không được khuyến cáo ở bệnh nhân có tăng các nguy cơ chảy máu như:

• Rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải
• Tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được
• Bệnh loét đường tiêu hoá đang tiến triển có khả năng dẫn đến biến chứng chảy máu (bệnh viêm ruột, viêm thực quản, viêm dạ dày và bệnh trào ngược dạ dày thực quản)
• Bệnh võng mạc mạch máu
• Giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi

Bệnh nhân ung thư

Bệnh nhân mắc bệnh ác tính có thể đồng thời có nguy cơ chảy máu và huyết khối cao hơn. Lợi ích của điều trị chống huyết khối nên được cân nhắc với nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân ung thư tiến triển phụ thuộc vào vị trí khối u, liệu pháp chống ung thư và giai đoạn bệnh. Các khối u nằm trong đường tiêu hóa hoặc đường tiết niệu sinh dục có liên quan đến việc tăng nguy cơ chảy máu trong khi điều trị bằng rivaroxaban.

Chống chỉ định rivaroxaban ở những bệnh nhân có khối u ác tính có nguy cơ cao chảy máu (xem Chống chỉ định).

Bệnh nhân có van tim nhân tạo

Không nên dùng rivaroxaban để phòng ngừa huyết khối ở những bệnh nhân thay van động mạch chủ qua ống thông (TAVR) gần đây. An toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim nhân tạo, do đó chưa chứng minh được hiệu quả kháng đông của rivaroxaba, nên không khuyến cáo dùng rivaroxaban cho nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid

Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC) bao gồm rivaroxaban không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tiền sử huyết khối được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid. Đặc biệt đối với những bệnh nhân có bộ ba dương tính (đối với chất chống đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I), điều trị bằng DOAC có thể làm tăng tỷ lệ biến cố huyết khối tái phát so với liệu pháp đối kháng vitamin K.

Bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim được PCI (can thiệp mạch vành qua da) có đặt stent

Dữ liệu lâm sàng từ một nghiên cứu can thiệp với mục tiêu chính là đánh giá sự an toàn ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim được PCI có đặt stent. Dữ liệu về hiệu quả trong nhóm đối tượng này còn hạn chế (xem Liều dùng, cách dùng và Đặc tính dược lực học). Không có dữ liệu cho những bệnh nhân này có tiền sử đột quỵ/ cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA).

Bệnh nhân PE không ổn định huyết động hoặc bệnh nhân cần dùng thuốc tiêu huyết khối hoặc thuyên tắc phổi

Rivaroxaban không được khuyến cáo như một liệu pháp thay thế cho heparin không phân đoạn ở những bệnh nhân thuyên tắc phổi có huyết động không ổn định hoặc cần dùng thuốc tiêu huyết khối hoặc thuyên tắc phổi vì tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được thiết lập trong các tình huống lâm sàng này.

Gây tê tủy sống/ ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống

Khi tiến hành gây tê trục thần kinh (tủy sống/ ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống ở bệnh nhân có sử dụng thuốc chống huyết khối để phòng ngừa biến chứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sẽ có nguy cơ bị khối máu tụ ở tủy sống hoặc ngoài màng cứng, dẫn tới chứng liệt kéo dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ của các biến chứng này có thể tăng lên khi đặt ống thông ngoài màng cứng hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc có ảnh hưởng tới sự cầm máu. Nguy cơ cũng tăng lên khi bị chấn thương hoặc chọc dò lặp lại tủy sống/ ngoài màng cứng. Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên về những dấu hiệu và triệu chứng suy giảm thần kinh (như tê chân hoặc yếu chân, rối loạn chức năng bàng quang và đại tràng). Nếu có suy giảm thần kinh, cần chẩn đoán ngay và điều trị kịp thời. Bác sĩ cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi can thiệp trục thần kinh ở bệnh nhân có dùng thuốc chống đông hoặc phải dùng thuốc chống đông để phòng ngừa huyết khối. Không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng rivaroxaban 20 mg trong những tình huống này.

Để giảm nguy cơ chảy máu tiềm ẩn liên quan tới việc sử dụng đồng thời của rivaroxaban và gây tê trục thần kinh (tủy sống/ ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống, cần xem xét dược động học của rivaroxaban. Đặt hoặc rút ống thông ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống được thực hiện tốt nhất khi tác dụng kháng đông của rivaroxaban được ước tính là thấp. Tuy nhiên, không biết được thời gian chính xác để đạt được mộttác dụng kháng đông đủ thấp ở mỗi bệnh nhân và cần được cân nhắc với mức độ khẩn cấp của một quy trình chẩn đoán.

Để rút ống thông ngoài màng cứng, cần dựa trên các đặc điểm dược động học ở thời gian ít nhất gấp 2 lần thời gian bán thải, tức là ít nhất 18 giờ ở bệnh nhân người lớn còn trẻ tuổi và 26 giờ ở bệnh nhân cao tuổi kể từ lần cuối cùng dùng rivaroxaban (xem Đặc tính dược động học). Nên sử dụng liều rivaroxaban tiếp theo sớm nhất là 6 giờ sau khi rút ống thông.

Nếu xảy ra tổn thương do chọc dò, cần trì hoãn việc sử dụng rivaroxaban tới 24 giờ.

Không có dữ liệu về thời điểm đặt hoặc rút ống thông trục thần kinh ở trẻ em đang dùng rivaroxaban. Trong những trường hợp này, nên ngừng rivaroxaban và cân nhắc sử dụng thuốc chống đông đường tiêm tác dụng ngắn.

Liều khuyến cáo trước và sau thủ thuật xâm lấn và phẫu thuật

Nếu có chỉ định thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật, cần ngừng rivaroxaban 20 mg trước can thiệp ít nhất 24 giờ nếu có thể và cần dựa trên quyết định lâm sàng của bác sỹ.

Nếu không thể trì hoãn thủ thuật, cần đánh giá nguy cơ tăng chảy máu so với mức độ khẩn cấp của can thiệp.

Sau thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật, cần tiếp tục dùng lại rivaroxaban càng sớm càng tốt khi tình trạng lâm sàng cho phép và khi bác sỹ điều trị xác định đáp ứng được cầm máu (xem Đặc tính dược động học).

Người cao tuổi

Nguy cơ xuất huyết có thế tăng theo độ tuổi. (xem Đặc tính dược động học).

Phản ứng trên da

Các phản ứng da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson/ hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng DRESS, đã được báo cáo trong quá trình giám sát sau khi lưu hành thuốc liên quan đến việc sử dụng rivaroxaban (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Bệnh nhân có nguy cơ cao nhất đối với những phản ứng này trong giai đoạn sớm của quá trình điều trị: phần lớn các phản ứng xảy ra trong những tuần đầu điều trị. Nên ngưng sử dụng rivaroxaban khi xuất hiện phát ban da nghiêm trọng lần đầu (như phát ban nhanh, lan rộng, và/hoặc phồng rộp), hoặc bất kỳ dấu hiệu nào khác của quá mẫn cùng với tổn thương niêm mạc.

Thông tin về các tá dược

Sản phẩm có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase toàn phần hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Sản phẩm chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi liều và cơ bản được coi là không có natri.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

An toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được thiết lập ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sinh sản (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Do nguy cơ chảy máu nội sinh và có bằng chứng rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai, chống chỉ định rivaroxaban ở phụ nữ có thai (xem Chống chỉ định).

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị với rivaroxaban.

Phụ nữ cho con bú

An toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở phụ nữ cho con bú chưa được thiết lập. Các dữ liệu ở động vật cho thấy rivaroxaban được bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, rivaroxaban chống chỉ định trong thời gian nuôi con bằng sữa mẹ (xem chống chỉ định). Cần cân nhắc để quyết định ngưng cho bú hoặc ngừng thuốc điều trị.

Khả năng sinh sản

Không có nghiên cứu để đánh giá ảnh hưởng của rivaroxaban đến khả năng sinh sản ở người. Một nghiên cứu cho thấy rivaroxaban không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực và chuột cống cái (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Rivaroxaban có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Các phản ứng bất lợi như ngất (không phổ biến) và chóng mặt (phổ biến) đã được báo cáo (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Bệnh nhân gặp phải những phản ứng bất lợi này không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Mức độ tương tác ở trẻ em không được biết. Dữ liệu tương tác được đề cập dưới đây được thu thập ở người lớn và các cảnh báo trong phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc nên được tính trên trẻ em.

Chất ức chế CYP3A4 và P-gp

Dùng đồng thời rivaroxaban với ketoconazole (400 mg, ngày một lần) hoặc ritonavir (600 mg, ngày hai lần) làm AUC trung bình của rivaroxaban tăng lên 2,6 lần/2,5 lần và C_max trung bình của rivaroxaban tăng lên 1,7 lần/1,6 lần, đồng thời tác dụng dược lực cũng tăng lên đáng kể có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban cho những bệnh nhân đang dùng thuốc kháng nấm nhóm azole tác dụng toàn thân như ketoconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole hoặc chất ức chế protease HIV. Những hoạt chất này là chất ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Các chất chỉ ức chế mạnh một trong các đường thải trừ rivaroxaban, hoặc là CYP3A4 hoặc là P-gp, được dự đoán sẽ làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương ở một mức độ ít hơn. Clarithromycin (500 mg, ngày hai lần), được xem là một chất ức chế mạnh CYP3A4 và ức chế trung bình P-gp, làm tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1,5 lần và C_max tăng 1,4 lần. Tương tác với clarithromycin có thể không liên quan về mặt lâm sàng ở hầu hết các bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm ẩn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (đối với bệnh nhân suy thận: xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Erythromycin (500 mg, ngày 3 lần), là ức chế CYP3A4 và P-gp ở mức độ trung bình, làm tăng giá trị trung bình của AUC và C_max của rivaroxaban lên 1,3 lần. Tương tác với erythromycin có thể không liên quan về mặt lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm ẩn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Trên những bệnh nhân suy thận nhẹ, erythromycin (500 mg, ngày 3 lần) làm tăng giá trị trung bình AUC của rivaroxaban 1,8 lần và tăng C_max 1,6 lần khi so sánh với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ở bệnh nhân suy thận trung bình, erythromycin làm giá trị trung bình AUC tăng 2,0 lần và C_max tăng 1,6 lần, khi so sánh với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tác dụng của erythromycin làm tăng thêm tác dụng gây suy thận (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Fluconazole (400 mg, ngày một lần), được xem như chất ức chế CYP3A4 trung bình, làm AUC trung bình của rivaroxaban tăng 1,4 lần và C_max trung bình tăng 1,3 lần. Tương tác với fluconazole có thể không liên quan đến lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm ẩn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. (Đối với bệnh nhân suy thận: xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Do còn hạn chế dữ liệu lâm sàng với dronedarone, nên tránh dùng đồng thời với rivaroxaban.

Thuốc kháng đông

Khi dùng phối hợp enoxaparin (40 mg, liều đơn) với rivaroxaban (10 mg, liều đơn), cho thấy có tác dụng cộng hợp trên hoạt tính kháng yếu tố Xa nhưng lại không có tác dụng cộng hợp nào trên các xét nghiệm đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng tới dược động học của rivaroxaban.

Do tăng nguy cơ chảy máu, cần giám sát chặt chẽ nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu khác (xem Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

NSAID/ Các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Khi dùng đồng thời rivaroxaban (15 mg) và naproxen (500 mg), không thấy có sự kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến lâm sàng. Tuy nhiên, có thể có những cá nhân có phản ứng dược lực rõ rệt hơn.

Chưa thấy có các tương tác dược động học và dược lực học đáng kể về mặt lâm sàng khi rivaroxaban được dùng đồng thời với 500 mg acid acetylsalicylic.

Clopidogrel (liều nạp 300 mg, sau đó dùng liều duy trì 75 mg) không thấy có tương tác dược động học (với Rivaroxaban 15 mg) nhưng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân ghi nhận được sự tăng liên quan đến thời gian chảy máu, mà không có tương quan đến sự kết tập tiểu cầu, P-selectin hoặc nồng độ của thụ thể GPIIb/llla.

Cần chú ý nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với NSAID (kể cả acid acetylsalicylic) và các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu vì các thuốc này thường làm tăng nguy cơ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

SSRI/SNRI

Cũng như các thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ chảy máu khi dùng đồng thời với SSRI hoặc SNRI do tác dụng đã được báo cáo của chúng đối với tiểu cầu. Khi sử dụng đồng thời trong chương trình nghiên cứu lâm sàng rivaroxaban, tỷ lệ xuất huyết nặng hoặc không nghiêm trọng liên quan trên lâm sàng cao hơn về mặt số lượng đã được quan sát thấy ở tất cả các nhóm điều trị.

Warfarin

Việc chuyển đổi cho bệnh nhân từ warfarin (INR 2,0 – 3,0) sang rivaroxaban (20 mg) hoặc từ rivaroxaban (20 mg) sang warfarin (INR 2,0 – 3,0) làm thời gian prothrombin/INR (Neoplastin) tăng thêm nhiều hơn mức cộng hợp (có thể giá trị INR tăng lên đến 12), trong khi tác dụng lên aPTT, hoạt tính ức chế yếu tố Xa và thrombin nội sinh có khả năng cộng hợp.

Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của rivaroxaban trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể sử dụng các test về hoạt tính ức chế yếu tố Xa, PiCT và HepTest do những xét nghiệm này không bị tác động bởi warfarin. Từ ngày thứ 4 sau khi dừng warfarin trở đi, tất cả các test (bao gồm PT, aPTT, ức chế hoạt tính yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh tác dụng của rivaroxaban

Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của rivaroxaban trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể đo chỉ số INR ở thời điểm rivaroxaban đạt nồng độ đáy (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước) do ở thời điểm đó, rivaroxaban có ảnh hưởng thấp nhất đến xét nghiệm.

Không ghi nhận tương tác dược động học giữa warfarin và rivaroxaban.

Các chất gây cảm ứng CYP3A4

Dùng đồng thời rivaroxaban với rifampicin là thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh, dẫn đến giảm gần 50% AUC trung bình của rivaroxaban, đồng thời làm giảm tác dụng dược lực của thuốc. Sử dụng đồng thời rivaroxaban với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John’s Wort (Hypericum perforatum)) cũng có thể dẫn đến giảm nồng độ của rivaroxaban trong huyết tương. Do đó, nên tránh dùng đồng thời với thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh trừ khi bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của huyết khối.

Phương pháp điều trị đồng thời khác

Không quan sát thấy tương tác dược động học hay dược lực học nào có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng khi dùng phối hợp rivaroxaban với midazolam (cơ chất của CYP3A4), digoxin (cơ chất của P-gp), atorvastatin (cơ chất của CYP3A4 và P-gp) hoặc omeprazole (thuốc ức chế bơm proton).

Rivaroxaban không ức chế cũng không cảm ứng CYP3A4 hoặc bất kỳ đồng phân CYP chủ yếu nào.

Thông số xét nghiệm

Các thông số đông máu (PT, aPTT, HepTest) được cho là sẽ bị ảnh hưởng bởi cơ chế tác dụng của rivaroxaban (xem Đặc tính dược lực học).

Tương kỵ

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tóm tắt về tính an toàn

Tính an toàn của rivaroxaban đã được đánh giá trong mười ba nghiên cứu pha III then chốt (xem bảng 1).

Nhìn chung, 69.608 bệnh nhân người lớn trong 19 nghiên cứu pha III và 488 bệnh nhi trong hai nghiên cứu pha II và hai nghiên cứu pha III được cho dùng rivaroxaban.

Bảng 1: Số bệnh nhân được nghiên cứu, tổng liều hằng ngày, thời gian điều trị tối đa ở nghiên cứu lâm sàng pha III cho người lớn và trẻ em

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo phổ biến nhất ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban là chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Mô tả các tác dụng không mong muốn được lựa chọn bên dưới) (Bảng 2). Chảy máu được báo cáo nhiều nhất là chảy máu cam (4,5%) và xuất huyết đường tiêu hóa (3,8%).

Bảng 2: Tỷ lệ biến cố chảy máu* và thiếu máu ở bệnh nhân dùng rivaroxaban trong các nghiên cứu pha III đã hoàn thành ở người lớn và trẻ em

Bảng liệt kê tác dụng không mong muốn

Tần suất các tác dụng không mong muốn được báo cáo với rivaroxaban ở bệnh nhân người lớn và trẻ em được tóm tắt trong Bảng 3 dưới đây được phân loại theo hệ cơ quan và tần suất.

Tần suất được xác định như sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); Ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); Rất hiếm gặp (< 1/10.000); Chưa biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Bảng 3: Tất cả các tác dụng không mong muốn được báo cáo ở người lớn trong các nghiên cứu lâm sàng pha III hoặc thông qua việc sử dụng sau khi đưa thuốc ra thị trường* và trong hai nghiên cứu pha II và hai nghiên cứu pha III ở bệnh nhi

Mô tả các phản ứng phụ được lựa chọn

Do cơ chế tác dụng dược lý, việc sử dụng rivaroxaban có thể liên quan với tăng nguy cơ chảy máu ẩn hay rõ ràng từ bất kỳ mô hoặc cơ quan nào có thể dẫn đến thiếu máu do xuất huyết. Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nặng (bao gồm cả tử vong) sẽ thay đổi tùy theo vị trí và mức độ hay phạm vi chảy máu và/ hoặc thiếu máu (xem Quá liều và cách xử trí “Xử trí chảy máu”). Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (chảy máu cam, lợi, tiêu hóa, niệu sinh dục, bao gồm cả xuất huyết âm đạo bất thường và tăng lượng máu kinh nguyệt) vàà thiếu máu thường gặp hơn trong khi điều trị với rivaroxaban lâu dài so với điều trị với VKA. Vì vậy, ngoài việc giám sát lâm sàng thích hợp, xét nghiệm hemoglobin/ hematocrit có thế có giá trị trong việc phát hiện chảy máu ẩn. Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên trong các nhóm bệnh nhân nhất định, ví dụ những bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nặng không kiểm soát được và/hoặc đi kèm với với điều trị ảnh hưởng đến cầm máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc “Nguy cơ xuất huyết”). Máu kinh nguyệt có thể ra nhiều và/ hoặc kéo dài. Biến chứng xuất huyết có thể thể hiện qua các triệu chứng như yếu ớt, xanh xao, chóng mặt, đau đầu hoặc chỗ sưng lên không giải thích được, khó thở và sốc không giải thích được. Trong một số trường hợp, do hậu quả của thiếu máu, đã thấy các triệu chứng của thiếu máu cục bộ tim như đau ngực hoặc đau thắt ngực.

Các biến chứng thứ cấp được biết đến do chảy máu nghiêm trọng là hội chứng khoang và suy thận do giảm tưới máu đã được báo cáo đối với rivaroxaban. Vì vậy, khả năng xuất huyết cần được xem xét đến trong việc đánh giá tình trạng của bất kỳ bệnh nhân nào cần dùng thuốc kháng đông.

Trẻ em và thanh thiếu niên:

Điều trị VTE và phòng ngừa tái phát VTE

Việc đánh giá tính an toàn ở trẻ em và thanh thiếu niên dựa trên dữ liệu an toàn từ hai nghiên cứu pha II và một nghiên cứu pha III có có đối chứng, nhãn mở ở bệnh nhi dưới 18 tuổi. Các chỉ số về tính an toàn nhìn chung tương tự giữa rivaroxaban và thuốc so sánh ở các nhóm tuổi khác nhau. Nhìn chung, dữ liệu an toàn ở 412 trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị bằng rivaroxaban tương tự như ở người lớn và nhất quán giữa các nhóm tuổi, mặc dù việc đánh giá bị hạn chế bởi số lượng bệnh nhân thấp.

Ở bệnh nhi, đau đầu (rất thường gặp, 16,7%), sốt (rất thường gặp, 11,7%), chảy máu cam (rất thường gặp, 11,2%), nôn (rất thường gặp, 10,7%), nhịp tim nhanh (thường gặp, 1,5%), tăng bilirubin (thường gặp, 1,5%) và tăng bilirubin liên hợp (ít gặp, 0,7%) được báo cáo thường xuyên hơn so với người lớn. Chứng rong kinh ở 6,6% (thường gặp) thanh thiếu niên nữ sau khi có kinh. Giảm tiểu cầu được ghi nhận trong kinh nghiệm hậu mãi ở người lớn và thường gặp (4,6%) trong các nghiên cứu lâm sàng ở trẻ em. Các phản ứng không mong muốn của thuốc ở bệnh nhi chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Ở người lớn, các trường hợp hiếm khi dùng quá liều lên đến 1.960 mg đã được báo cáo. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các biến chứng chảy máu hoặc các phản ứng bất lợi khác (xem Xử trí chảy máu). Dữ liệu ở trẻ em còn hạn chế. Do khả năng hấp thụ hạn chế, dự kiến sẽ có hiệu ứng trần mà không tăng thêm nồng độ tiếp xúc trung bình trong huyết tương ở liều trên liều điều trị 50 mg rivaroxaban hoặc cao hơn ở người lớn, tuy nhiên, không có dữ liệu về liều cao hơn liều điều trị ở trẻ em.

Có thể cân nhắc sử dụng than hoạt tính để giảm hấp thu trong trường hợp quá liều rivaroxaban.

Xử trí chảy máu

Nếu biến chứng chảy máu xảy ra trên bệnh nhân dùng rivaroxaban, nên ngừng dùng liều tiếp theo hoặc ngừng hẳn điều trị nếu thích hợp. Thời gian bán thải của rivaroxaban ở người lớn khoảng 5 đến 13 giờ. Thời gian bán thải ở trẻ em ngắn hơn được ước tính bằng phương pháp mô hình hóa dược động học dân số (popPK). Xử trí cho từng cá nhân tùy theo mức độ và vị trí chảy máu (xem Tương tác dược động học). Có thể sử dụng các biện pháp điều trị triệu chứng phù hợp nếu cần thiết, như ép cầm máu (với chảy máu cam nặng), cầm máu trong phẫu thuật với các quy trình kiểm soát chảy máu, truyền dịch và các biện pháp hỗ trợ huyết động, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương tươi đông lạnh tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) và tiểu cầu.

Nếu chảy máu không thể kiểm soát được bằng các biện pháp trên, thì có thể sử dụng một chất đảo ngược chất ức chế yếu tố Xa đặc hiệu (andexanet alfa), đối kháng với tác dụng dược lực học của rivaroxaban, hoặc một chất gây đông máu đặc hiệu, như chất phức hợp prothrombin cô đặc (PCC),phức hợp prothrombin cô đặc được kích hoạt (APCC) hoặc yếu tố tái tổ hợp VIIa (r-FVIIa), nên được xem xét. Tuy nhiên, hiện tại có rất ít kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng các sản phẩm thuốc này ở người lớn và trẻ em dùng rivaroxaban. Khuyến nghị cũng dựa trên dữ liệu phi lâm sàng hạn chế. Việc thiết lập lại liều của yếu tố VIIa tái tổ hợp nên được xem xét và điều chỉnh tùy thuộc vào mức cải thiện của tình trạng chảy máu.

Protamine sulphate và vitamin K được cho là không ảnh hưởng đến hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban. Kinh nghiệm với acid tranexamic còn hạn chế và không có kinh nghiệm với acid aminocaproic và aprotinin ở người lớn dùng rivaroxaban. Không có kinh nghiệm về việc sử dụng các thuốc này ở trẻ em dùng rivaroxaban. Không có cơ sở khoa học nào về lợi ích cũng như kinh nghiệm về việc sử dụng desmopressin cầm máu toàn thân ở những người dùng rivaroxaban. Do rivaroxaban gắn kết với protein huyết tương cao nên không thể áp dụng thẩm phân.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm thuốc trị liệu: Thuốc kháng đông, chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa

Mã ATC: B01AF01

Cơ chế tác dụng

Rivaroxaban là một chất ức chế trực tiếp chọn lọc cao đối với yếu tố Xa, có tác dụng qua đường uống. Việc ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn các con đường nội sinh và ngoại sinh của quá trình đông máu, từ đó ức chế hình thành thrombin và sự phát triển của huyết khối. Rivaroxaban không ức chế thrombin (yếu tố II hoạt hóa) và không có tác dụng trên tiểu cầu.

Tác dụng dược lực học

Sự ức chế yếu tố Xa phụ thuộc liều dùng được ghi nhận trên người. Thời gian prothrombin (PT) bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban theo cách phụ thuộc liều với mối tương quan chặt chẽ với nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu sử dụng Neoplastin. Các thuốc thử khác nhau sẽ cho kết quả khác nhau. Kết quả cho PT được tính theo giây, vì chỉ số Bình thường hóa quốc tế INR chỉ được hiệu chuẩn và có giá trị cho coumarin và không thể sử dụng cho bất kỳ thuốc kháng đông nào khác.

Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban để điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE, tỷ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống thuốc (tức là tại thời điểm tác dụng tối đa) của 15 mg rivaroxaban ngày hai lần dao động từ 17 đến 32 giây và 20 mg rivaroxaban một lần mỗi ngày từ 15 đến 30 giây. Ở thời điểm tối thiểu (8 – 16 giờ sau khi uống thuốc), tỷ lệ 5/95 đối với 15 mg ngày hai lần là từ 14 đến 24 giây và đối với 20 mg ngày một lần (18 – 30 giờ sau khi uống thuốc) là từ 13 đến 20 giây.

Ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim dùng rivaroxaban để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc toàn thân, tỷ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 1 – 4 giờ sau khi uống thuốc (tức là tại thời điểm tác dụng tối đa) ở bệnh nhân dùng rivaroxaban 20 mg ngày một lần dao động từ 14 đến 40 giây và ở những bệnh nhân suy thận trung bình dùng rivaroxaban 15 mg ngày một lần là từ 10 đến 50 giây. Ở thời điểm tối thiểu (16 – 36 giờ sau khi uống thuốc), tỷ lệ 5/95 ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban 20 mg ngày một lần dao động từ 12 đến 26 giây và ở những bệnh nhân suy thận trung bình dùng rivaroxaban 15 mg ngày một lần là từ 12 đến 26 giây.

Trong một nghiên cứu dược lý lâm sàng về sự đảo ngược dược lực học của rivaroxaban trên đối tượng người lớn khỏe mạnh (n=22), đánh giá hiệu quả đơn liều (50 lU/kg) của 2 loại PCC khác nhau, một PCC gồm 3 yếu tố đông máu (yếu tố II, IX và X) và một PCC gồm 4 yếu tố (yếu tố II, VII, IX và X). PCC 3 yếu tố giảm giá trị Neoplastin PT trung bình khoảng 1 giây trong vòng 30 phút, so với sự giảm khoảng 3,5 giây ở PCC 4 yếu tố. Ngược lại, PCC 3 yếu tố có hiệu quả tổng thể mạnh và nhanh hơn trên thay đổi đảo ngược ở nhóm thrombin nội sinh so với PCC 4 yếu tố (xem Quá liều và cách điều trị).

Thời gian prothrombin hoạt hóa từng phần (aPTT) và HepTest cũng kéo dài phụ thuộc liều dùng; tuy nhiên, các xét nghiệm này không được khuyến cáo để đánh giá tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Không cần theo dõi các thông số đông máu trong thời gian điều trị bằng rivaroxaban. Tuy nhiên, khi có chỉ định trên lâm sàng, hiệu quả của rivaroxaban có thể được đo bằng thử nghiệm đo nồng độ kháng yếu tố Xa (xem Các đặc tính dược lực học).

Trẻ em

Xét nghiệm PT (thuốc thử neoplastin), aPTT và xét nghiệm anti-Xa (với xét nghiệm định lượng đã hiệu chuẩn) cho thấy mối tương quan chặt chẽ với nồng độ thuốc trong huyết tương ở trẻ em. Mối tương quan giữa nồng độ anti-Xa với nồng độ thuốc trong huyết tương là tuyến tính với độ dốc gần bằng 1. Có thể xảy ra sự khác biệt giữa các cá nhân với giá trị anti-Xa cao hơn hoặc thấp hơn so với nồng độ thuốc tương ứng trong huyết tương. Không cần theo dõi định kỳ các thông số đông máu trong quá trình điều trị lâm sàng với rivaroxaban. Tuy nhiên, nếu có chỉ định lâm sàng, nồng độ rivaroxaban có thể được đo bằng xét nghiệm định lượng anti-Xa được hiệu chuẩn tính bằng mcg/lít (xem bảng 13 trong phần 5.2 để biết phạm vi nồng độ rivaroxaban trong huyết tương quan sát được ở trẻ em). Giới hạn định lượng dưới phải được xem xét khi xét nghiệm anti-Xa được sử dụng để định lượng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương ở trẻ em. Không có ngưỡng được thiết lập cho hiệu quả hoặc tính an toàn.

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Các thông tin sau đây dựa trên dữ liệu thu được ở người lớn.

Rivaroxaban được hấp thu nhanh, với nồng độ tối đa (C_max) sau 2-4 giờ uống thuốc.

Rivaroxaban hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường uống và sinh khả dụng đường uống cao (80 -100%) với viên 2,5 mg và viên 10 mg, bất kể uống thuốc ở tình trạng đói hay no. Việc sử dụng thuốc cùng với thức ăn không làm ảnh hưởng đến AUC hoặc C_max của rivaroxaban ở liều 2,5 mg và 10 mg.

Do mức độ hấp thu giảm, sinh khả dụng đường uống của viên rivaroxaban 20 mg uống lúc đói chỉ đạt 66%. Khi uống rivaroxaban 20 mg cùng với thức ăn làm tăng AUC trung bình 39% so với khi uống thuốc vào lúc đói, cho thấy thuốc hấp thu hầu như hoàn toàn và có sinh khả dụng đường uống cao. Rivaroxaban 15 mg and 20 mg có thể dùng cùng với thức ăn (xem Liều dùng, cách dùng).

Dược động học của rivaroxaban xấp xỉ tuyến tính lên đến khoảng 15 mg ngày một lần ở tình trạng đói. Ở tình trạng no, sự hấp thu của viên Rivaroxaban 10 mg, 15 mg, 20 mg tỷ lệ thuận với liều dùng. Ở liều cao hơn, rivaroxaban cho thấy sự hấp thu bị hạn chế khi hòa tan với khả dụng sinh học giảm và tỷ lệ hấp thu giảm khi tăng liều.

Sự thay đổi về dược động học của rivaroxaban là vừa phải với mức độ thay đổi giữa các cá thể (CV%) nằm trong khoảng từ 30% đến 40%.

Sự hấp thu rivaroxaban phụ thuộc vào vị trí phóng thích thuốc trong đường tiêu hóa. Giảm 29% AUC và 56% C_max khi rivaroxaban dang cốm được phóng thích ở trong đoạn gần ruột non so với dạng viên. Sự phơi nhiễm còn giảm thêm khi thuốc được phóng thích ở đoạn xa ruột non, hay trong đại tràng lên. Tránh dùng rivaroxaban xa với dạ dày vì có thể dẫn đến giảm sự hấp thu và sự phơi nhiễm thuốc liên quan.

Sinh khả dụng (AUC và C_max) tương đương đối với rivaroxaban 20 mg đường uống khi nghiền viên thuốc và trộn với táo xay nhuyễn, hoặc hỗn dich trong nước và dùng và dùng qua ống thông dạ dày, tiếp theo là thức ăn lỏng so với uống nguyên viên thuốc. Dự đoán được, dược lực học của rivaroxaban tỉ lệ với liều, các kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các liều rivaroxaban thấp hơn.

Trẻ em

Trẻ em dùng rivaroxaban dạng viên nén hoặc hỗn dịch uống trong khi ăn hoặc ngay say khi ăn với một lượng chất lỏng thích hợp để đảm bảo liều lượng phù hợp ở trẻ em. Giống như ở người lớn, rivaroxaban được hấp thu dễ dàng sau khi uống dạng viên nén hoặc cốm pha hỗn dịch uống cho trẻ em. Không quan sát thấy sự khác biệt về tốc độ hấp thu cũng như mức độ hấp thu giữa viên nén và cốm pha hỗn dịch uống. Không có dữ liệu dược động học sau khi tiêm tĩnh mạch cho trẻ em nên chưa biết sinh khả dụng tuyệt đối của rivaroxaban ở trẻ em. Sinh khả dụng tương đối giảm khi tăng liều (tính bằng mg/kg cân nặng), cho thấy sự hạn chế hấp thu đối với các liều cao hơn, ngay cả khi dùng cùng với thức ăn.

Nên uống viên nén rivaroxaban 20 mg cùng với thức ăn (xem Liều dùng, cách dùng).

Phân bố

Ở người lớn, thuốc gắn kết với protein huyết tương cao, xấp xỉ khoảng 92 – 95%, với albumin huyết thanh là thành phần gắn kết chính. Thể tích phân bố ở mức trung bình với Vss khoảng 50 lít.

Trẻ em

Không có dữ liệu về sự gắn kết đặc hiệu với protein huyết tương của rivaroxaban ở trẻ em. Không có dữ liệu dược động học sau khi tiêm tĩnh mạch rivaroxaban cho trẻ em. Vss được ước tính thông qua mô hình dược động học dân số ở trẻ em (độ tuổi từ 0 đến < 18 tuổi) sau khi uống rivaroxaban phụ thuộc vào cân nặng cơ thể và có thể được mô tả bằng chức năng sinh trắchọc, với mức trung bình là 113 lít với đối tượng có cân nặng cơ thể là 82,8 kg.

Chuyển hóa và thải trừ

Ở người lớn, trong liều rivaroxaban uống vào có khoảng 2/3 liều bị thoái biến theo chuyển hóa, với một nửa sau đó được thải trừ qua thận và một nửa kia được thải trừ qua đường phân. 1/3 liều còn lại thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, phần lớn qua sự bài tiết chủ động của thận.

Rivaroxaban được chuyển hóa qua các cơ chế CYP 3A4, CYP 2J2 và cơ chế không phụ thuộc CYP. Sự thoái biến do oxy hóa nhóm morpholinone và thủy phân các liên kết amid là các vị trí chủ yếu của sự chuyển hóa. Theo các nghiên cứu in vitro thì rivaroxaban là một chất nền của các protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và B crp (protein kháng ung thư vú).

Rivaroxaban ở dạng không đổi là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người mà không có sự hiện diện của chất chuyển hóa tuần hoàn chính hoặc có hoạt tính. Độ thanh thải toàn phần của rivaroxaban là khoảng 10 lít/giờ, được xếp vào nhóm thuốc có độ thanh thải thấp. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1 mg, nửa đời thải trừ là 4,5 giờ. Sau liều uống, tốc độ thải trừ trở nên hạn chế. Sự thải trừ rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với nửa đời thải trừ khoảng 5-9 giờ ở người trẻ và khoảng 11-13 giờ ở người già.

Trẻ em

Không có dữ liệu về chuyển hóa ở trẻ em. Không có dữ liệu dược động học sau khi tiêm tĩnh mạch rivaroxaban cho trẻ em. CL ước tính thông qua mô hình dược động học dân số ở trẻ em (độ tuổi từ 0 đến < 18 tuổi) sau khi uống rivaroxaban phụ thuộc vào cân nặng cơ thể và có thể được mô tả bằng chức năng sinh trắc học, với mức trung bình là 8 lít/ giờ đối với đối tượng có cân nặng cơ thể là 82,8kg. Các giá trị trung bình đối với nửa đời thải trừ (t_1/2) được ước tính thông qua mô hình PK dân số giảm khi tuổi giảm và nằm trong khoảng từ 4,2 giờ ở thanh thiếu niên đến khoảng 3 giờ ở trẻ em từ 2-12 tuổi xuống còn 1,9 giờ và 1,6 giờ ở trẻ em trong độ tuổi tương ứng là 0,5 – < 2 tuổi và dưới 0,5 tuổi.

Đối tượng đặc biệt

Giới tính

Ở người lớn, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học và dược lực học giữa bệnh nhân nam và nữ. Một phân tích thăm dò không cho thấy sự khác biệt có liên quan về mức độ tiếp xúc với rivaroxaban giữa trẻ em nam và nữ.

Người cao tuổi

Ở bệnh nhân cao tuổi, nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở người trẻ tuổi với giá trị AUC trung bình cao hơn xấp xỉ 1,5 lần, phần lớn do giảm (rõ rệt) độ thanh thải toàn phần và độ thanh thải qua thận. Không cần điều chỉnh.

Cân nặng

Ở người lớn, các vấn đề về cân nặng cơ thể (< 50 kg hoặc > 120 kg) chỉ ảnh hưởng nhỏ lên nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (dưới 25%). Không cần điều chỉnh.

Ở trẻ em, liều lượng rivaroxaban được dựa trên cân nặng cơ thể. Một phân tích thăm dò không cho thấy tác động liên quan của tình trạng thiếu cân hoặc béo phì đối với việc sử dụng rivaroxaban ở trẻ em.

Sự khác biệt về dân tộc

Ở người lớn, không quan sát thấy sự khác biệt giữa các sắc tộc có liên quan về mặt lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha, Nhật Bản hoặc Trung Quốc về dược động học và dược lực học của rivaroxaban.

Một phân tích thăm dò không cho thấy sự khác biệt liên quan giữa các sắc tộc về mức độ phơi nhiễm rivaroxaban ở trẻ em Nhật Bản, Trung Quốc hoặc Châu Á khác Nhật Bản và Trung Quốc so với tổng số trẻ em tương ứng.

Suy gan

Ở bệnh nhân người lớn xơ gan suy giảm chức năng gan nhẹ (Child Pugh A) chỉ làm thay đổi nhỏ dược động học của rivaroxaban (trung bình AUC của rivaroxaban tăng 1,2 lần), gần như tương đương với mức đạt được ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan trung bình (Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể, gấp 2,3 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh, AUC không gắn kết tăng gấp 2,6 lần, do giảm thải trừ rivaroxaban qua thận. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Sự ức chế hoạt động của yếu tố Sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa tăng gấp 2,6 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình so với người tình nguyện khỏe mạnh; sự kéo dài PT tương tự tăng gấp 2,1 lần. Bệnh nhân suy gan vừa nhạy cảm hơn với rivaroxaban dẫn đến mối quan hệ PK/PD dốc hơn giữa nồng độ và PT.

Rivaroxaban chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và có nguy cơ chảy máu liên quan đến lâm sàng, bao gồm bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem Chống chỉ định).

Không có dữ liệu lâm sàng ở trẻ em bị suy gan.

Suy thận

Ở người lớn, sự phơi nhiễm của rivaroxaban tăng lên tương quan với sự suy giảm chức năng thận được đánh giá qua độ thanh thải creatinin (CrCl). Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCl < 80 50 ml/phút), trung bình (CrCl50 – 80 ml/phút) và nặng (CrCl 15 – 29 ml/phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (AUC) lần lượt tăng 1,4 lần,1,5 lần và 1,6 lần so với người tình nguyện khỏe mạnh. Sự gia tăng tương ứng về tác dụng dược lực học rõ rệt hơn. Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ, trung bình và nặng, sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa tổng thể tăng lần lượt 1,5 lần, 1,9 lần và 2,0 lần so với người tình nguyện khỏe mạnh, sự kéo dài PT tương tự tăng tương ứng 1,3 lần, 2,2 lần và 2,4 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân có CrCl < 15 ml/phút.

Do rivaroxaban gắn kết cao với protein huyết tương nên không thể thẩm phân được.

Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút. Nên thận trọng khi sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin 15-29 ml/phút (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Không có sẵn dữ liệu lâm sàng ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên bị suy thận vừa hoặc nặng (tốc độ lọc cầu thận < 50 ml/phút/1,7 m²).

Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân

Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban để điều trị DVT cấp tính 20 mg ngày một lần, nồng độ trung bình (dự đoán khoảng 90%) 2 – 4 giờ và khoảng 24 giờ sau khi uống (đại diện gần đúng cho nồng độ tối đa và tối thiểu trong khoảng thời gian dùng thuốc) tương ứng là 215 (22 – 535) và 32 (6 – 239) mcg/l.

Ở bệnh nhi bị VTE cấp tính dùng rivaroxaban điều chỉnh liều theo cân nặng cơ thể dẫn đến phơi nhiễm tương tự như ở bệnh nhân trưởng thành mắc DVT dùng liều 20 mg ngày một lần/. Mối quan hệ dược động học/dược lực học (PK/PD)

Mối quan hệ PK/PD giữa nồng độ rivaroxaban trong huyết tương và một số tiêu chí đánh giá PD (ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) đã được đánh giá sau khi dùng nhiều liều (5 – 30 mg, ngày 2 lần). Mối quan hệ giữa nồng độ rivaroxaban và hoạt tính yếu tố Xa được mô tả tốt nhất bằng mô hình E_max. Đối với PT, mô hình đoạn thẳng tuyến tính thường mô tả dữ liệu tốt hơn. Tùy thuộc vào việc dùng các thuốc thử PT khác nhau, dẫn đến độ dốc khác nhau một cách đáng kể. Khi Neoplastin được sử dụng; mức cơ bản PT là khoảng 13 giây và độ dốc khoảng 3 giây – 4 giây/(100 µg/l). Các kết quả của phân tích PKIPD trong pha II và III là phù hợp với các dữ liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh.

Trẻ em

Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả trong chỉ định phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở các bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim cho trẻ em và thanh thiếu niên đến 18 tuổi.

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính liều đơn, độc tính ánh sáng, độc tính di truyền, khả năng gây ung thư và độc tính ở trẻ vị thành niên.

Các tác dụng quan sát được trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại chủ yếu là do hoạt tính dược lực học quá cao của rivaroxaban. Ở chuột cống, nồng độ IgG và IgA trong huyết tương tăng lên được quan sát thấy ở các mức phơi nhiễm có liên quan về mặt lâm sàng.

Ở chuột cống, không thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của con đực hoặc con cái. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản liên quan đến cơ chế tác dụng dược lý của rivaroxaban (như biến chứng xuất huyết). Độc tính đối với phôi thai (mất sau khi làm tổ, cốt hóa chậm/tiến triển, gan có nhiều đốm sáng màu) và tăng tỷ lệ mắc các dị tật thông thường cũng như những thay đổi của nhau thai đã được quan sát thấy ở các nồng độ trong huyết tương có liên quan về mặt lâm sàng. Trong nghiên cứu trước và sau khi sinh ở chuột, người ta quan sát thấy khả năng sống sót của chuột con giảm ở liều gây độc cho chuột mẹ.

Rivaroxaban đã được thử nghiệm trên chuột cống chưa trưởng thành trong thời gian điều trị kéo dài đến 3 tháng bắt đầu từ ngày thứ 4 sau khi sinh cho thấy có sự gia tăng không liên quan đến liều lượng xuất huyết quanh thùy đảo. Không có bằng chứng về độc tính cụ thể cơ quan đích.

QUI CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

BẢO QUẢN: Giữ thuốc nơi khô ráo, nhiệt độ không quá 30^oC.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: EP hiện hành.