SIMALTRIN 100

Rx Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất:

Simaltrin®100: Sitagliptin phosphate monohydrate 128,48 mg tương đương 100 mg sitagliptin.

Thành phần tá dược:

Simaltrin®100: Calcium hydrogen phosphate, microcrystalline cellulose 101, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, sodium stearyl fumarate, Opadry II white, yellow iron oxide, red iron oxide.

Thành phần Opadry II white: Polyvinyl alcohol-part hydrolyzed, titanium dioxide, macrogol/PEG, talc.

DẠNG BÀO CHẾ

Simaltrin®100: Viên nén bao phim tròn, màu nâu, hai mặt khum, một mặt trơn, một mặt có khắc gạch ngang.

CHỈ ĐỊNH

Sitagliptin được chỉ định để kiểm soát đường huyết ở người lớn bị đái tháo đường tuýp II:

Đơn trị liệu:

• Khi chế độ luyện tập và ăn kiêng không giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả hoặc khi bệnh nhân chống chỉ định hoặc không dung nạp metformin.

Sử dụng phối hợp hai thuốc đường uống:

• Phối hợp với metformin khi dùng metformin đơn trị liệu cùng chế độ luyện tập và ăn kiêng nhưng vẫn không kiểm soát đường huyết hiệu quả.
• Phối hợp với sulphonylurea khi dùng sulphonylurea đơn trị liệu ở liều dung nạp tối đa cùng chế độ luyện tập và ăn kiêng nhưng vẫn không kiểm soát đường huyết hiệu quả, hoặc khi bị chống chỉ định hoặc không dung nạp metformin.
• Phối hợp với chất chủ vận thụ thể gamma được hoạt hóa bởi yếu tố tăng trưởng peroxisome (PPARγ) (như thiazolidinedione) khi đáp ứng với chất chủ vận PPARγ hoặc khi sử dụng chất chủ vận PPARγ đơn trị liệu cùng chế độ luyện tập và ăn kiêng nhưng vẫn không kiểm soát đường huyết hiệu quả.

Sử dụng phối hợp ba thuốc đường uống:

• Phối hợp với sulphonylurea và metformin khi sử dụng hai thuốc này cùng chế độ luyện tập và ăn kiêng nhưng vẫn không kiểm soát đường huyết hiệu quả.
• Phối hợp với chất chủ vận PPARγ và metformin khi đáp ứng với chất chủ vận PPARγ và khi điều trị bằng hai thuốc này cùng chế độ luyện tập và ăn kiêng nhưng vẫn không kiểm soát đường huyết hiệu quả.
• Phối hợp với insulin như một biện pháp hỗ trợ (cùng hoặc không cùng với metformin) khi dùng insulin với liều ổn định cùng chế độ luyện tập và ăn kiêng nhưng vẫn không kiểm soát đường huyết hiệu quả.

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG

Liều dùng

Dùng 100 mg sitagliptin ngày 1 lần. Khi phối hợp cùng metformin và/hoặc chất chủ vận PPARγ, nên duy trì liều của metformin và/hoặc chất chủ vận PPARγ, và sử dụng sitagliptin kèm theo.

Khi phối hợp sitagliptin với sulphonylurea hay với insulin, cần cân nhắc giảm liều của sulphonylurea hay insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Khi quên uống thuốc, uống ngay sau khi nhớ ra, không uống hai liều trong cùng một ngày.

Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Khi cân nhắc sử dụng sitagliptin kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường khác, nên xem xét các điều kiện sau:

• Bệnh nhân suy thận nhẹ (60 ml/phút ≤ GFR (độ lọc cầu thận) < 90 ml/phút): Không cần điều chỉnh liều.
• Bệnh nhân suy thận vừa (45 ml/phút ≤ GFR < 60 ml/phút): Không cần điều chỉnh liều.
• Bệnh nhân suy thận vừa (30 ml/phút ≤ GFR < 45 ml/phút): Sitagliptin 50 mg/lần/ngày.
• Bệnh nhân suy thận nặng (15 ml/phút ≤ GFR < 30 ml/phút) hay mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (GFR < 15 ml/phút) cần thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc: sitagliptin 25 mg/lần/ngày. Có thể thực hiện điều trị mà không cần quan tâm tới thời điểm thẩm phân.

Do có sự điều chỉnh liều dựa vào chức năng thận, nên đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị và sau đó kiểm tra định kỳ.

Bệnh nhân suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Chưa có nghiên cứu về sử dụng sitagliptin trên bệnh nhân suy gan nặng, do đó cần thận trọng (xem Đặc tính dược động học).

Tuy nhiên, do sitagliptin được thải trừ chủ yếu qua thận, nên suy gan nặng được cho là không ảnh hưởng đến dược động học của sitagliptin.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều theo độ tuổi.

Trẻ em

Không nên sử dụng sitagliptin cho trẻ em và thanh thiếu niên từ 10 – 17 tuổi vì hiệu quả không rõ ràng. Các dữ liệu hiện có được mô tả trong phần Tác dụng không mong muốn của thuốc, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học. Sitagliptin chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi dưới 10 tuổi.

Cách dùng

Sitagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với bữa ăn.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định với các trường hợp quá mẫn với sitagliptin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Tác dụng không mong muốn của thuốc).

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Cảnh báo chung

Không nên dùng sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp I hoặc để điều trị nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đường.

Viêm tụy cấp

Sử dụng các chất ức chế DPP-4 có liên quan đến nguy cơ phát triển viêm tụy cấp. Bệnh nhân cần được thông báo về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp: đau bụng dữ dội và dai dẳng. Viêm tụy tự khỏi khi ngừng sitagliptin (có hoặc không có điều trị hỗ trợ), nhưng rất hiếm trường hợp viêm tụy hoại tử hoặc viêm tụy xuất huyết và/hoặc tử vong. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng sitagliptin và các thuốc khác nghi ngờ có khả năng gây viêm tụy. Nếu được xác nhận bị viêm tụy cấp, không nên dùng lại sitagliptin. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.

Hạ đường huyết khi dùng chung với các thuốc điều trị đái tháo đường khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng sitagliptin đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc khác chưa biết có gây hạ đường huyết hay không (như metformin và/hoặc chất chủ vận PPARγ), tỉ lệ bị hạ đường huyết ở nhóm sử dụng sitagliptin và nhóm sử dụng giả dược là như nhau.

Hạ đường huyết đã được báo cáo khi phối hợp sitagliptin với insulin hay với sulfonylurea. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết, nên xem xét giảm liều insulin hoặc sulfonylurea (xem Liều dùng, cách dùng).

Suy thận

Sitagliptin được thải trừ qua thận. Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên giảm liều ở bệnh nhân có GFR < 45 ml/phút cũng như ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc (xem Liều dùng, cách dùng và Đặc tính dược động học).

Khi cân nhắc sử dụng sitagliptin kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường khác, nên xem xét tình trạng suy thận của bệnh nhân.

Phản ứng quá mẫn

Đã có báo cáo hậu mãi về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở các bệnh nhân dùng sitagliptin, bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý da tróc vảy kể cả hội chứng Stevens-Johnson. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị với sitagliptin, trong đó có vài trường hợp có phản ứng ngay sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, nên ngưng dùng sitagliptin. Nên đánh giá các nguyên nhân tiềm tàng khác và bắt đầu thay thế liệu pháp điều trị.

Pemphigoid bọng nước

Đã có báo cáo hậu mãi về các trường hợp bị pemphigoid bọng nước ở bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế DPP-4 bao gồm sitagliptin. Nếu nghi ngờ bị pemphigoid bọng nước, nên ngưng dùng sitagliptin.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

Chưa có đầy đủ dữ liệu về sử dụng sitagliptin ở phụ nữ mang thai. Nghiên cứu ở động vật cho thấy độc tính sinh sản xảy ra ở liều cao (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Nguy cơ ảnh hưởng trên người vẫn chưa rõ. Do chưa có dữ liệu nghiên cứu trên người, không khuyến cáo sử dụng sitagliptin trong thai kỳ.

Phụ nữ đang cho con bú

Vẫn chưa rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy sitagliptin được phân bố vào sữa mẹ ở động vật. Do đó, không nên dùng sitagliptin cho phụ nữ đang cho con bú.

Khả năng sinh sản

Dữ liệu nghiên cứu trên động vật không cho thấy sitagliptin có ảnh hưởng lên khả năng sinh sản của giống đực và cái. Hiện tại vẫn chưa có dữ liệu trên người.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Sitagliptin không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, khi lái xe hoặc sử dụng máy móc, cần thận trọng do đã có báo cáo về tình trạng chóng mặt và buồn nôn.

Ngoài ra, bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng sitagliptin kết hợp với sulphonylurea hoặc với insulin.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Tương tác

Ảnh hưởng của thuốc khác đến sitagliptin

Dữ liệu lâm sàng được mô tả dưới đây cho thấy có ít nguy cơ xảy ra các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khi sử dụng đồng thời sitagliptin với các thuốc khác.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy enzyme chính chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với sự đóng góp từ CYP2C8. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, sự trao đổi chất, bao gồm qua CYP3A4, chỉ đóng một vai trò nhỏ trong việc đào thải sitagliptin. Chuyển hóa có thể đóng vai trò quan trọng hơn trong việc đào thải sitagliptin trong trường hợp suy thận nặng hoặc bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Vì lý do này, có khả năng những chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) có thể làm thay đổi dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc ESRD. Tác động của các chất ức chế CYP3A4 mạnh trong tình trạng suy thận chưa được đánh giá trong nghiên cứu lâm sàng.

Các nghiên cứu vận chuyển in vitro cho thấy sitagliptin là chất nền cho p-glycoprotein và chất vận chuyển anion hữu cơ 3 (OAT3). Việc vận chuyển qua trung gian OAT3 của sitagliptin bị ức chế in vitro bởi probenecid, mặc dù nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng được xem là thấp. Dùng đồng thời các chất ức chế OAT3 chưa được đánh giá in vivo.

Metformin: Sử dụng đồng thời 1.000 mg metformin với 50 mg sitagliptin 2 lần/ngày không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường tuýp II.

Ciclosporin: Một nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ciclosporin, một chất ức chế mạnh p-glycoprotein, trên dược động học của sitagliptin. Khi uống đồng thời liều đơn 100 mg sitagliptin và liều đơn 600 mg ciclosporin làm tăng AUC và C_max của sitagliptin lần lượt khoảng 29% và 68%. Những thay đổi này trong dược động học của sitagliptin không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Độ thanh thải thận của sitagliptin không thay đổi có ý nghĩa. Do đó, các tương tác với các chất ức chế p-glycoprotein khác được dự đoán sẽ không có ý nghĩa.

Ảnh hưởng của sitagliptin đến các thuốc khác

Digoxin: Sitagliptin có tác động nhỏ lên nồng độ digoxin trong huyết tương. Sau khi dùng đồng thời liều 0,25 mg digoxin với 100 mg sitagliptin mỗi ngày trong 10 ngày, AUC trong huyết tương của digoxin tăng trung bình 11% và C_max tăng trung bình 18%. Không khuyến cáo điều chỉnh liều digoxin. Tuy nhiên, bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc digoxin nên được theo dõi khi dùng đồng thời sitagliptin và digoxin.

Dữ liệu in vitro cho thấy sitagliptin không ức chế hay cảm ứng các isoenzyme CYP450. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sitagliptin không làm thay đổi đáng kể dược động học của metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin hoặc thuốc tránh thai đường uống, mặc dù đã có bằng chứng in vivo về xu hướng thấp gây ra tương tác với chất nền CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT). Sitagliptin có thể là chất ức chế p-glycoprotein nhẹ trên in vivo.

Tính tương kỵ

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tóm tắt về tính an toàn của thuốc

Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng bao gồm viêm tụy và các phản ứng quá mẫn đã được báo cáo. Hạ đường huyết đã được báo cáo khi dùng kết hợp sitagliptin với sulphonylurea (4,7 – 13,8%) và với insulin (9,6%) (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây (Bảng 1) theo hệ cơ quan và tần suất.

Tần suất được quy ước như sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa rõ tần suất (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

Bảng 1. Tần suất tác dụng không mong muốn của sitagliptin đơn trị liệu được xác định từ các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng giả dược và kinh nghiệm hậu mãi.

(*) Được xác định thông qua khảo sát sau khi đưa thuốc ra thị trường.

(**) Xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc.

(***) Xem Nghiên cứu an toàn tim mạch TECOS bên dưới.

Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc

Ngoài các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc được mô tả ở trên, các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo (bất kể có mối quan hệ nhân quả với thuốc hay không) và xảy ra ở ít nhất 5% và thường xuyên hơn ở bệnh nhân được điều trị với sitagliptin bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên và viêm mũi họng. Các tác dụng không mong muốn khác đã được báo cáo (bất kể có mối quan hệ nhân quả với thuốc hay không) xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân điều trị với sitagliptin (dưới 5%, nhưng tỷ lệ xảy ra với sitagliptin cao hơn 0,5% so với nhóm đối chứng) bao gồm viêm xương khớp và đau tứ chi.

Các nghiên cứu sử dụng phối hợp sitagliptin với các thuốc điều trị đái tháo đường khác cho thấy vài tác dụng không mong muốn xảy ra thường xuyên hơn so với các nghiên cứu sử dụng sitagliptin đơn trị liệu, bao gồm hạ đường huyết (tần suất rất thường gặp khi dùng kết hợp với sulphonylurea và metformin), cúm (thường gặp khi dùng với insulin (có hoặc không có metformin), buồn nôn và nôn (thường gặp khi dùng với metformin), đầy hơi (thường gặp khi dùng với metformin hoặc pioglitazone), táo bón (thường gặp khi dùng kết hợp với sulphonylurea và metformin), phù ngoại biên (thường gặp khi dùng với pioglitazone hoặc phối hợp với hai thuốc pioglitazone và metformin), buồn ngủ và tiêu chảy (ít gặp khi dùng với metformin), khô miệng (ít gặp khi dùng với insulin (có hoặc không có metformin)).

Trẻ em

Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhi từ 10 – 17 tuổi bị đái tháo đường tuýp II, các tác dụng không mong muốn tương tự như ở người lớn.

Nghiên cứu TECOS đánh giá tính an toàn trên tim mạch

Nghiên cứu đánh giá kết quả trên tim mạch của sitagliptin (TECOS) tiến hành trên 7.332 bệnh nhân điều trị với sitagliptin, 100 mg mỗi ngày (hoặc 50 mg mỗi ngày nếu độ lọc cầu thận ước tính ban đầu ≥ 30 và < 50 ml/phút/1,73m²), và 7.339 bệnh nhân dùng giả dược ở những người có ý định điều trị. Cả hai trị liệu đều được quan tâm đến mục tiêu HbA_1c tiêu chuẩn và các yếu tố nguy cơ trên tim mạch. Tỷ lệ chung của các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở những bệnh nhân điều trị với sitagliptin tương tự như bệnh nhân dùng giả dược.

Ở những người có ý định điều trị, trong số những bệnh nhân đang sử dụng insulin và/hoặc một sulphonylurea lúc đầu, tỷ lệ hạ đường huyết nghiêm trọng là 2,7% ở bệnh nhân điều trị với sitagliptin và 2,5% ở bệnh nhân dùng giả dược; trong số các bệnh nhân đang không sử dụng insulin và/hoặc một sulphonylurea lúc đầu, tỷ lệ hạ đường huyết nặng là 1,0% ở bệnh nhân điều trị với sitagliptin và 0,7% ở bệnh nhân dùng giả dược. Tỷ lệ các trường hợp có biến chứng viêm tụy được xác nhận là 0,3% ở bệnh nhân điều trị với sitagliptin và 0,2% ở bệnh nhân dùng giả dược.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở người khỏe mạnh, sitagliptin đơn liều lên đến 800 mg được dung nạp tốt. Trong một nghiên cứu dùng liều 800 mg, khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng. Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800 mg trong các nghiên cứu lâm sàng. Trong các nghiên cứu giai đoạn I về chế độ nhiều liều, không thấy có phản ứng không mong muốn trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến liều 600 mg/ngày trong 10 ngày và 400 mg/ngày đến 28 ngày.

Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ thuốc chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ), và điều trị hỗ trợ, nếu cần.

Sitagliptin được thẩm tách vừa phải. Trong nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13,5% liều dùng được loại bỏ sau 3 – 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng. Vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể loại bỏ được sitagliptin hay không.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị đái tháo đường, chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).

Mã ATC: A10BH01.

Cơ chế tác dụng

Sitagliptin thuộc nhóm thuốc điều trị tăng đường huyết đường uống, gọi là chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), có tác dụng cải thiện việc kiểm soát đường huyết bằng cách làm tăng nồng độ các hormone incretin thể hoạt tính. Các hormone incretin bao gồm peptide giống glugacon 1 (glugacon-like peptide-1: GLP-1) và polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP), được phóng thích từ ruột suốt ngày, và tăng nồng độ khi đáp ứng với thức ăn. Các hormone incretin này là một phần của hệ thống nội sinh tham gia vào quá trình điều hòa sinh lý cân bằng glucose nội môi. Khi nồng độ glucose máu bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng sự tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy qua các đường truyền tín hiệu nội bào liên kết với AMP vòng. Điều trị với GLP-1 hoặc với các chất ức chế DPP-4 trong các mô hình động vật bị đái tháo đường tuýp II đã được chứng minh làm cải thiện đáp ứng của tế bào beta đối với glucose và kích thích sinh tổng hợp và phóng thích insulin. Nồng độ insulin cao hơn giúp tăng hấp thu glucose tại mô. Ngoài ra, GLP-1 cũng làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm cùng với nồng độ insulin cao hơn dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan, làm giảm nồng độ glucose trong máu. Các tác dụng này của GLP-1 và GIP phụ thuộc vào glucose máu, vì vậy khi nồng độ glucose trong máu thấp, sự kích thích phóng thích insulin và ức chế tiết glucagon do GLP-1 không xảy ra. Đối với GLP-1 và GIP, khi nồng độ glucose cao hơn mức bình thường thì sự kích thích phóng thích insulin gia tăng. Hơn nữa, GLP-1 không làm giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng đường huyết thấp. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị hạn chế bởi enzyme DPP-4, do DPP-4 nhanh chóng thủy phân các hormone incretin thành các chất không hoạt tính. Sitagliptin ngăn ngừa DPP-4 thủy phân các hormone incretin, do đó làm tăng nồng độ các dạng hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách tăng nồng độ incretin dạng hoạt tính, sitagliptin làm tăng phóng thích insulin và giảm nồng độ glucagon theo cách phụ thuộc vào glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp II có tình trạng tăng đường huyết, sự thay đổi nồng độ insulin và glucagon này dẫn đến giảm nồng độ HbA_1c và nồng độ glucose lúc đói và sau khi ăn. Cơ chế phụ thuộc vào glucose của sitagliptin khác biệt với cơ chế tác dụng của các sulphonylurea, ở đó các sulphonylurea làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp II và ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzyme DPP-4 và không ức chế các enzyme liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị.

Trong một nghiên cứu kéo dài hai ngày ở các đối tượng khỏe mạnh, sử dụng sitagliptin đơn trị liệu làm tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt tính, trong khi metformin đơn trị liệu làm tăng nồng độ GLP-1 hoạt tính và GLP-1 toàn phần với các mức độ tương tự. Phối hợp sitagliptin và metformin có tác dụng hiệp đồng trên tác dụng tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt tính. Sitagliptin làm tăng nồng độ GIP hoạt tính nhưng metformin thì không.

An toàn và hiệu quả trên lâm sàng

Nhìn chung, sitagliptin cải thiện việc kiểm soát glucose máu khi sử dụng đơn trị liệu hay đa trị liệu ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp II.

Hai nghiên cứu được tiến hành để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của sitagliptin đơn trị liệu. Sử dụng sitagliptin 100 mg ngày 1 lần cho thấy HbA_1c, đường huyết lúc đói và đường huyết 2 giờ sau ăn được cải thiện đáng kể so với nhóm sử dụng giả dược trong cả hai nghiên cứu, một nghiên cứu kéo dài 18 tuần và một nghiên cứu kéo dài 24 tuần. Đã có báo cáo về việc cải thiện các chất đánh dấu thay thế cho chức năng tế bào beta, bao gồm HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), tỷ lệ proinsulin/insulin, và các đánh giá về sự đáp ứng của tế bào beta từ các xét nghiệm dung nạp thức ăn được lấy mẫu thuờng xuyên. Tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân điều trị với sitaglitpin và nhóm sử dụng giả dược là tương tự. Cân nặng của bệnh nhân trong cả hai nghiên cứu đều không tăng, tuy nhiên có giảm nhẹ ở nhóm sử dụng giả dược.

Hai nghiên cứu kéo dài 24 tuần sử dụng sitagliptin 100 mg ngày 1 lần như một liệu pháp bổ sung, một nghiên cứu kết hợp sitagliptin với metformin, một nghiên cứu kết hợp sitagliptin với pioglitazone, cả hai nghiên cứu cho thấy những cải thiện đáng kể trên các thông số glucose máu khi so với giả dược. Sự thay đổi cân nặng cũng như tỷ lệ hạ đường huyết tương tự nhau ở cả hai nhóm sử dụng sitagliptin và giả dược.

Những kết quả tương tự cũng thu được ở các nghiên cứu có đối chứng giả dược của sitagliptin kết hợp đồng thời với pioglitazone và metformin, sitagliptin kết hợp với insulin kèm hoặc không kèm theo metformin, sitagliptin kết hợp với metformin.

Một nghiên cứu có đối chứng với metformin được thiết kế để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của sitagliptin, liều 100 mg ngày 1 lần (N = 528) so với metformin (N = 522) trên những bệnh nhân có chế độ luyện tập và ăn kiêng nhưng vẫn không kiểm soát đường huyết hiệu quả và những bệnh nhân không đang điều trị tăng đường huyết (không điều trị ít nhất 4 tháng). Liều trung bình của metformin khoảng 1.900 mg/ngày. Mức giảm HbA_1c trung bình so với giá trị ban đầu (7,2%) là 0,43% đối với sitagliptin và 0,57% đối với metformin. Tỷ lệ mắc các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa được xem là có liên quan đến thuốc ở nhóm dùng sitagliptin và metformin lần lượt là 2,7% và 12,6%. Tỷ lệ bị hạ đường huyết giữa hai nhóm không khác nhau có ý nghĩa (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Cả hai nhóm đều có sự giảm cân nặng (sitagliptin -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Một nghiên cứu 24 tuần có đối chứng giả dược trên 660 bệnh nhân được tiến hành để đánh giá tính an toàn và hiệu quả tiết kiệm insulin của sitagliptin (100 mg ngày 1 lần) kết hợp insulin glargine có kèm hoặc không kèm metformin (ít nhất 1.500 mg) trong quá trình tăng cường điều trị bằng insulin. HbA_1c ban đầu là 8,74% và liều insulin ban đầu là 37 IU/ngày. Bệnh nhân được hướng dẫn đo lượng insulin glargine dựa trên giá trị glucose máu lúc đói (lấy máu đầu ngón tay). Vào tuần thứ 24, tăng liều insulin đến 19 IU/ngày ở những bệnh nhân được điều trị với sitagliptin và đến 24 IU/ngày ở nhóm dùng giả dược. Ở nhóm bệnh nhân được điều trị với sitagliptin và insulin (có kèm hoặc không kèm metformin), HbA_1c giảm 1,31% và tỷ lệ hạ đường huyết là 25,2%, và ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược với insulin (có hoặc không kèm metformin), HbA_1c giảm 0,87% và tỷ lệ hạ đường huyết là 36,8%. Sự khác biệt này chủ yếu là do tỷ lệ bệnh nhân trải qua đợt hạ đường huyết từ 3 lần trở lên ở nhóm dùng giả dược cao hơn (9,4% so với 19,1%). Tỷ lệ hạ đường huyết nghiêm trọng không khác nhau giữa hai nhóm nghiên cứu.

Một nghiên cứu so sánh giữa liều sitagliptin 25 mg hoặc 50 mg ngày 1 lần với glipizide liều 2,5 – 20 mg/ngày đuợc thực hiện trên 423 bệnh nhân suy thận mạn tính (độ lọc cầu thận ước tính < 50 ml/phút). Sau 54 tuần, tỷ lệ giảm HbA_1c trung bình ở nhóm dùng sitagliptin là 0,76% và 0,64% ở nhóm điều trị với glipizide. Trong nghiên cứu này, tính an toàn và hiệu quả của sitagliptin ở liều 25 hoặc 50 mg ngày 1 lần tương tự như các nghiên cứu đơn trị liệu khác ở bệnh nhân có chức năng thận bình thuờng. Tỷ lệ hạ glucose máu ở nhóm dùng sitagliptin (6,2%) thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng glipizide (17,0%). Sự thay đổi về trọng lượng cơ thể cũng khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (sitagliptin – 0,6 kg; glipizide +1,2 kg).

Một nghiên cứu khác được thực hiện với 129 bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang thẩm phân máu nhằm so sánh sitagliptin liều 25 mg ngày 1 lần với glipizide liều 2,5 – 20 mg/ngày. Sau 54 tuần, HbA_1c giảm trung bình 0,72% với sitagliptin và 0,87% với glipizide. Nghiên cứu cũng cho thấy sử dụng sitagliptin liều 25 mg ngày 1 lần an toàn và hiệu quả tương tự như các liệu pháp đơn trị liệu khác trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tỷ lệ hạ đường huyết không khác nhau đáng kể giữa các nhóm điều trị (sitagliptin 6,3%; glipizide 10,8%).

Một nghiên cứu khác trên 91 bệnh nhân đái tháo đường tuýp II và suy thận mạn tính (độ thanh thải creatinine < 50 ml/phút) cho thấy tính an toàn và dung nạp sitagliptin liều 25 hoặc 50 mg ngày 1 lần tương tự như giả dược. Sau 12 tuần, HbA_1c và đường huyết lúc đói (FPG) ở hai nhóm sử dụng sitagliptin và giả dược có mức giảm trung bình tương tự như các liệu pháp đơn trị liệu khác trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường (HbA_1c: sitagliptin -0,59%; giả dược -0,18%; FPG: sitagliptin -25,5 mg/dl; giả dược -3,0 mg/dl) (xem Đặc tính dược động học).

Trẻ em

Một nghiên cứu mù đôi trong 54 tuần được thực hiện để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của sitagliptin 100 mg/lần/ngày ở trẻ em từ 10 – 17 tuổi bị đái tháo đường tuýp II và không đang điều trị tăng đường huyết trong ít nhất 12 tuần (HbA_1c từ 6,5 – 10%) hoặc đang sử dụng liều insulin ổn định trong ít nhất 12 tuần (HbA_1c từ 7 – 10%). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng sitaliptin hay giả dược trong 20 tuần.

HbA_1c trung bình ban đầu là 7,5%. Điều trị bằng sitagliptin 100 mg không cải thiện HbA_1c sau 20 tuần. Mức giảm HbA_1c ở nhóm bệnh nhân dùng sitagliptin (N = 95) là 0,0% và ở nhóm dùng giả dược (N = 95) là 0,2%, khác nhau 0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Xem Liều dùng, cách dùng.

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Ở người khỏe mạnh, sitagliptin liều 100 mg sau khi uống được hấp thu nhanh, thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (trung vị T_max) là 1 – 4 giờ sau khi uống, AUC trung bình là 8,52 µM/giờ, C_max là 950 nM. Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Uống thuốc trong bữa ăn có nhiều chất béo không ảnh hưởng đến dược động học của sitagliptin nên có thể dùng sitagliptin cùng hoặc không cùng với bữa ăn.

AUC huyết tương tăng tương ứng theo liều nhưng C_max và C24 giờ thì không (C_max tăng nhiều hơn và C24 giờ thì tăng ít hơn khi tăng liều).

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn sitagliptin 100 mg ở người khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ gắn kết thuận nghịch với protein huyết tương thấp (38%).

Chuyển hóa

Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Khoảng 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không đổi.

Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [¹⁴C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ được bài tiết dưới dạng là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 trong huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4 và một phần CYP2C8.

Dữ liệu in vivo cho thấy sitagliptin không phải là chất ức chế CYP isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hay 2B6, cũng không phải là chất cảm ứng CYP3A4 và CYP1A2.

Thải trừ

Ở người khỏe mạnh sau khi uống 1 liều sitagliptin [¹⁴C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong vòng 1 tuần dùng thuốc. Nửa đời thải trừ cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg xấp xỉ 12,4 giờ. Sitagliptin tích lũy rất ít khi dùng đa liều. Sự thanh thải qua thận khoảng 350 ml/phút.

Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận. Vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là một chất nền của p-glycoprotein, chất này cũng có thể tham gia vào quá trình trung gian đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, ciclosporin, một chất ức chế p-glycoprotein, không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận. Sitagliptin không phải là chất nền của chất vận chuyển OCT2 hay OAT1 hay PEPT1/2. Trong in vitro, sitagliptin không ức chế chất chuyển hóa trung gian OAT3 (IC50 = 160 µM) hay p-glycoprotein (lên đến 250 µM) ở nồng độ trong huyết tương có liên quan đến điều trị. Trong một nghiên cứu lâm sàng, sitagliptin có ảnh hưởng nhẹ lên nồng độ digoxin huyết tương, cho thấy sitagliptin có thể ức chế nhẹ p-glycoprotein.

Đối tượng đặc biệt

Dược động học của sitagliptin ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp II nhìn chung tương tự nhau.

Suy thận

Một nghiên cứu đơn liều, nhãn mở được tiến hành để đánh giá dược động học của sitagliptin (liều 50 mg) ở các bệnh nhân suy thận mạn tính với các mức độ khác nhau so với nhóm chứng khỏe mạnh bình thường. Nghiên cứu này gồm các bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ, trung bình, và nặng, cũng như các bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang thẩm phân máu. Ngoài ra, ảnh hưởng của suy thận trên dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp II và suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (bao gồm bệnh thận giai đoạn cuối) đã được đánh giá bằng các phân tích dược động học theo dân số.

So sánh với các đối tượng khỏe mạnh bình thường, AUC của sitagliptin trong huyết tương tăng lần lượt khoảng 1,2 lần và 1,6 lần ở bệnh nhân suy thận nhẹ (60 ml/phút ≤ GFR < 90 ml/phút) và ở bệnh nhân suy thận trung bình (45 ml/phút ≤ GFR < 60 ml/phút). Do sự gia tăng này không liên quan đến lâm sàng nên không cần thiết phải điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này.

AUC của sitagliptin trong huyết tương tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình (30 ml/phút ≤ GFR < 45 ml/phút), và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30 ml/phút), bao gồm bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang thẩm phân máu. Sitagliptin được loại bỏ vừa phải qua thẩm phân máu (13,5% sau 3-4 giờ thẩm phân, bắt đầu thẩm phân sau khi uống thuốc được 4 giờ). Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, xem xét giảm liều ở bệnh nhân có GFR < 45 ml/phút (xem Liều dùng, cách dùng).

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy gan nhẹ và vừa (điểm Child-Pugh ≤ 9). Chưa có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, do sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận, suy gan nặng được cho là không ảnh hưởng đến dược động học của sitagliptin.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều theo tuổi. Theo một dữ liệu phân tích dược động học theo dân số ở giai đoạn I và II, tuổi tác không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin. Người cao tuổi (65 – 80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn khoảng 19% so với những người trẻ tuổi hơn.

Trẻ em

Dược động học của sitagliptin (đơn liều 50 mg, 100 mg hay 200 mg) được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhi từ 10 – 17 tuổi bị đái tháo đường tuýp II. Ở nhóm này, sau khi điều chỉnh liều, AUC của sitagliptin trong huyết tương thấp hơn khoảng 18% so với người lớn bị đái tháo đường tuýp II được cho dùng sitagliptin liều 100 mg. Điều này được xem là không khác nhau có ý nghĩa lâm sàng khi so với nhóm người lớn dựa trên tỷ lệ PK/PD không thay đổi giữa liều 50 mg và 100 mg. Chưa có nghiên cứu về sitagliptin ở trẻ em < 10 tuổi.

Các đối tượng khác

Không cần điều chỉnh liều theo giới tính, chủng tộc hay chỉ số khối cơ thể (BMI). Những đặc tính này không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa trên dữ liệu phân tích tổng hợp dược động học ở giai đoạn I và trên dữ liệu phân tích dược động học theo dân số ở giai đoạn I và II.

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Độc tính trên thận và gan được quan sát thấy ở loài gặm nhấm khi mức phơi nhiễm toàn thân gấp 58 lần ở người, trong khi nồng độ không gây tác dụng gấp 19 lần so với mức phơi nhiễm ở người. Các bất thường trên răng cửa ở chuột cống được quan sát thấy khi mức phơi nhiễm cao gấp 67 lần mức phơi nhiễm lâm sàng; nồng độ không gây tác dụng bất thường này cao gấp 58 lần dựa trên một nghiên cứu trên chuột cống trong 14 tuần. Các phát hiện này hiện chưa rõ có liên quan đến người hay không. Các dấu hiệu thể chất thoáng qua liên quan đến điều trị, trong đó có độc tính trên thần kinh, như thở bằng miệng, tiết nước bọt, nôn ra bọt trắng, mất điều hòa, run rẩy, giảm khả năng hoạt động, và/hoặc khom lưng đã được quan sát thấy ở chó khi mức phơi nhiễm gấp khoảng 23 lần mức phơi nhiễm lâm sàng. Ngoài ra, quan sát bằng mô học cho thấy sự thoái hóa cơ xương mức độ nhẹ đến rất nhẹ cũng được báo cáo ở nhiều liều, dẫn đến mức phơi nhiễm toàn thân gấp khoảng 23 lần mức phơi nhiễm ở người. Liều không gây các tác dụng này là ở mức phơi nhiễm gấp 6 lần mức phơi nhiễm lâm sàng.

Chưa có tài liệu tiền lâm sàng nào cho thấy sitagliptin gây độc tính gen. Sitagliptin không gây ung thư ở chuột nhắt. Ở chuột cống, có sự gia tăng tỷ lệ u tuyến tế bào gan và ung thư gan ở mức phơi nhiễm toàn thân gấp 58 lần mức phơi nhiễm ở người. Do nhiễm độc gan được chứng minh là có tương quan đến việc hình thành các khối u bất thường ở chuột cống, việc tăng tỷ lệ mắc khối u ở gan được xem là thứ phát sau khi nhiễm độc gan mạn tính khi cho dùng thuốc liều cao. Do liều an toàn cao (gấp 19 lần liều không gây tác dụng), các thay đổi về tân sinh khối u được xem là không liên quan trên người.

Không quan sát thấy các tác dụng không mong muốn trên khả năng sinh sản ở chuột cống đực và cái khi được cho dùng sitagliptin trước và trong suốt quá trình giao phối.

Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh được thực hiện trên chuột cống, sitagliptin không cho tác dụng bất lợi nào.

Các nghiên cứu về độc tính sinh sản cho thấy tỷ lệ dị tật xương sườn của bào thai (không có xương sườn, thiểu sản và gợn sóng) có liên quan đến điều trị tăng nhẹ ở chuột con ở mức phơi nhiễm toàn thân cao hơn 29 lần so với mức phơi nhiễm ở người. Độc tính cho mẹ được quan sát thấy trên thỏ ở mức phơi nhiễm cao hơn 29 lần so với mức phơi nhiễm ở người. Do liều an toàn cao, các độc tính này không gây rủi ro trên người. Sitagliptin tiết một lượng đáng kể vào sữa của chuột mẹ đang cho con bú (tỷ lệ sữa/huyết tương là 4:1).

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 3 vỉ x 10 viên.

BẢO QUẢN: Giữ thuốc nơi khô ráo, nhiệt độ không quá 30^oC.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: USP hiện hành.