FRECOXIA 90

Rx Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất:

Frecoxia® 90: Etoricoxib 90 mg

Thành phần tá dược:

Frecoxia® 90: Microcrystalline cellulose 101, calcium hydrogen phosphate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, hypromellose 2910, 6 cps; polyethylen glycol 6000, talc, titanium dioxide.

DẠNG BÀO CHẾ

Frecoxia® 90: Viên nén tròn, bao phim màu trắng, hai mặt khum, trơn.

CHỈ ĐỊNH

Frecoxia® được chỉ định ở người lớn và trẻ vị thành niên từ 16 tuổi trở lên để làm giảm triệu chứng bệnh thoái hóa khớp (OA), viêm khớp dạng thấp (RA), viêm cột sống dính khớp, đau và các dấu hiệu viêm liên quan đến viêm khớp gút cấp tính.

Frecoxia® được chỉ định ở người lớn và trẻ vị thành niên từ 16 tuổi trở lên để điều trị ngắn hạn các cơn đau vừa liên quan đến phẫu thuật nha khoa.

Quyết định kê đơn chất ức chế chọn lọc COX-2 nên dựa trên việc đánh giá toàn bộ các nguy cơ đối với từng bệnh nhân (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG

Liều dùng

Vì nguy cơ tim mạch của etoricoxib có thể tăng theo liều và thời gian dùng thuốc, nên sử dụng thuốc với liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả và trong khoảng thời gian ngắn nhất có thể. Nhu cầu giảm triệu chứng và đáp ứng điều trị của bệnh nhân nên được đánh giá lại theo định kì, đặc biệt là ở bệnh nhân thoái hóa khớp (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC và ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Thoái hóa khớp

Liều khuyến cáo là 30 mg/lần/ngày. Ở một số bệnh nhân không giảm triệu chứng, tăng liều lên 60 mg/lần/ngày có thể làm tăng hiệu quả. Trong trường hợp không tăng lợi ích điều trị, các lựa chọn điều trị khác nên được xem xét.

Viêm khớp dạng thấp

Liều khuyến cáo là 60 mg/lần/ngày. Ở một số bệnh nhân không giảm triệu chứng, tăng liều lên 90 mg/lần/ngày có thể làm tăng hiệu quả. Khi bệnh nhân đã ổn định trên lâm sàng, giảm liều xuống 60 mg/lần/ngày có thể phù hợp. Trong trường hợp không tăng lợi ích điều trị, các lựa chọn điều trị khác nên được xem xét.

Viêm cột sống dính khớp

Liều khuyến cáo là 60 mg/lần/ngày. Ở một số bệnh nhân không giảm triệu chứng, tăng liều lên 90 mg/lần/ngày có thể làm tăng hiệu quả. Khi bệnh nhân đã ổn định trên lâm sàng, giảm liều xuống 60 mg/lần/ngày có thể phù hợp. Trong trường hợp không tăng lợi ích điều trị, các lựa chọn điều trị khác nên được xem xét.

Đau cấp tính

Chỉ nên dùng etoricoxib trong giai đoạn có triệu chứng cấp tính.

Viêm khớp gút cấp tính

Liều khuyến cáo là 120 mg/lần/ngày. Trong các thử nghiệm lâm sàng, etoricoxib được dùng trong 8 ngày.

Đau sau phẫu thuật nha khoa

Liều khuyến cáo là 90 mg/lần/ngày, dùng tối đa trong 3 ngày. Một số bệnh nhân có thể cần dùng thêm thuốc giảm đau khác ngoài etoricoxib trong suốt thời gian điều trị 3 ngày.

Các liều cao hơn liều đề nghị cho mỗi chỉ định trên vẫn không làm tăng thêm hiệu lực của thuốc hoặc vẫn chưa được nghiên cứu. Do đó:

• Liều dùng trong thoái hóa khớp không vượt quá 60 mg/ngày.
• Liều dùng trong viêm khớp dạng thấp và viêm cột sống dính khớp không vượt quá 90 mg/ngày. Liều dùng trong gút cấp tính không vượt quá 120 mg/ngày, thời gian điều trị tối đa là 8 ngày.
• Liều dùng trong đau sau phẫu thuật nha khoa không vượt quá 90 mg/ngày, thời gian điều trị tối đa là 3 ngày.

Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi. Tương tự các thuốc khác, thận trọng khi sử dụng ở người cao tuổi (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Bệnh nhân suy gan

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh 5 – 6), liều dùng không nên vượt quá 60 mg/ngày/lần với bất kì chỉ định nào. Ở bệnh nhân suy gan vừa (Child Pugh 7 – 9), liều dùng không nên vượt quá 30 mg/ngày/lần với bất kì chỉ định nào.

Kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân suy gan vừa còn hạn chế, nên thận trọng khi sử dụng. Không có kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh ≥ 10), vì vậy, chống chỉ định trên những bệnh nhân này (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC và ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≥ 30 ml/phút (xem ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). Chống chỉ định etoricoxib ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Trẻ em

Chống chỉ định etoricoxib ở trẻ em dưới 16 tuổi (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Cách dùng

Frecoxia® được dùng đường uống, có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Tác dụng của thuốc có thể nhanh hơn khi không dùng cùng thức ăn. Điều này nên được xem xét khi cần giảm triệu chứng nhanh chóng.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• Quá mẫn với etoricoxib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Loét tá tràng hoạt động hoặc đang xuất huyết tiêu hóa.
• Bệnh nhân bị co thắt phế quản, viêm mũi cấp, polyp mũi, phù mạch thần kinh, mày đay hoặc các phản ứng dị ứng khác sau khi dùng acetylsalicylic acid hoặc các NSAID bao gồm thuốc ức chế chọn lọc COX-2.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.
• Suy gan nặng (albumin huyết thanh < 25 g/l hoặc Child-Pugh ≥ 10).
• Độ thanh thải creatinine thận ước tính < 30 ml/phút.
• Trẻ em dưới 16 tuổi.
• Bệnh viêm ruột.
• Suy tim sung huyết (NYHA II-IV).
• Bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp liên tục tăng trên 140/90 mmHg và chưa được kiểm soát đầy đủ.
• Bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh động mạch ngoại biên và/hoặc bệnh mạch máu não đã được xác định.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Tác dụng trên đường tiêu hóa

Các biến chứng đường tiêu hóa trên (thủng, loét hoặc xuất huyết), một số biến chứng dẫn đến tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng etoricoxib.

Cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng tiêu hóa với NSAID; người cao tuổi, bệnh nhân sử dụng đồng thời với acetylsalicylic acid hoặc các NSAID khác hoặc bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa, chẳng hạn như loét và xuất huyết đường tiêu hóa.

Nguy cơ gặp tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (loét đường tiêu hóa hoặc các biến chứng đường tiêu hóa khác) tăng khi etoricoxib được dùng đồng thời với acetylsalicylic acid (ngay cả ở liều thấp). Sự khác biệt đáng kể về tính an toàn ở dạ dày – ruột giữa dùng các chất ức chế chọn lọc COX-2 + acetylsalicylic acid so với NSAID + acetylsalicylic acid chưa được đánh giá đầy đủ trong các thử nghiệm lâm sàng dài hạn (xem ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Tác dụng trên tim mạch

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), không phải aspirin, dùng đường toàn thân, có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối tim mạch, bao gồm cả nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xuất hiện sớm trong vài tuần đầu dùng thuốc và có thể tăng lên theo thời gian dùng thuốc. Nguy cơ huyết khối tim mạch được ghi nhận chủ yếu ở liều cao.

Bác sĩ cần đánh giá định kỳ sự xuất hiện của các biến cố tim mạch, ngay cả khi bệnh nhân không có các triệu chứng tim mạch trước đó. Bệnh nhân cần được cảnh báo về các triệu chứng của biến cố tim mạch nghiêm trọng và cần thăm khám bác sĩ ngay khi xuất hiện các triệu chứng này.

Để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi, cần sử dụng Frecoxia® ở liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.

Những thử nghiệm lâm sàng gợi ý nhóm thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có thể liên quan đến nguy cơ các biến cố do huyết khối (đặc biệt là nhồi máu cơ tim và đột quỵ), so với giả dược và một vài NSAID. Vì nguy cơ tim mạch của etoricoxib có thể tăng theo liều và thời gian dùng thuốc, nên sử dụng thuốc với liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả và trong khoảng thời gian ngắn nhất có thể. Nhu cầu giảm triệu chứng và đáp ứng điều trị của bệnh nhân nên được đánh giá lại theo định kỳ, đặc biệt là ở bệnh nhân thoái hóa khớp (xem LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC và ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Chỉ nên dùng etoricoxib sau khi đã cân nhắc cẩn thận ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ rõ rệt của biến cố tim mạch (như tăng huyết áp, tăng lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc) (xem ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 không phải là thuốc thay thế acetylsalicylic acid trong dự phòng các bệnh huyết khối tim mạch vì không có tác dụng trên tiểu cầu. Vì vậy, không được ngừng các thuốc chống kết tập tiểu cầu (xem phần trên, TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC và ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Tác dụng trên thận

Các prostaglandin tại thận có thể có vai trò bù đắp sự duy trì tưới máu thận. Do đó, trong điều kiện giảm tưới máu thận, việc sử dụng etoricoxib có thể làm giảm sự tạo thành prostaglandin và giảm lưu lượng máu tưới thận thứ phát và như vậy làm giảm chức năng thận. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất gặp phản ứng này là những người đã có chức năng thận suy giảm, suy tim mất bù, hoặc xơ gan. Nên xem xét theo dõi chức năng thận ở những bệnh nhân này.

Giữ nước, phù và tăng huyết áp

Như các thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin khác, tình trạng giữ nước, phù và tăng huyết áp đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng etoricoxib. Tất cả các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) bao gồm etoricoxib có thể liên quan đến khởi phát mới hoặc tái phát suy tim sung huyết. Để biết thông tin về phản ứng liên quan đến liều dùng của etoricoxib, xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC. Thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim, rối loạn chức năng thất trái, tăng huyết áp hoặc những bệnh nhân bị phù trước đó do bất kì nguyên nhân nào. Nếu có bằng chứng lâm sàng về tình trạng xấu đi của những bệnh nhân này, nên thực hiện các biện pháp thích hợp bao gồm ngừng dùng etoricoxib.

Etoricoxib có thể liên quan đến tăng huyết áp thường xuyên và nghiêm trọng hơn một số NSAID và các chất ức chế chọn lọc COX-2 khác, đặc biệt ở liều cao. Do đó, tăng huyết áp cần được kiểm soát trước khi điều trị bằng etoricoxib (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH) và cần đặc biệt chú ý theo dõi huyết áp trong quá trình điều trị bằng etoricoxib. Huyết áp nên được theo dõi trong vòng hai tuần sau khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó. Nếu huyết áp tăng đáng kể, nên cân nhắc điều trị thay thế.

Tác dụng trên gan

Tăng alanine aminotransferase (ALT) và/hoặc aspartate aminotransferase (AST) (khoảng ≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) đã được báo cáo ở khoảng 1% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng dùng etoricoxib 30, 60 và 90 mg/ngày kéo dài đến 1 năm.

Bệnh nhân có các triệu chứng và/hoặc dấu hiệu gợi ý rối loạn chức năng gan, hoặc bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan bất thường nên được theo dõi. Nếu các dấu hiệu suy gan xuất hiện, hoặc nếu xét nghiệm chức năng gan bất thường (3 lần giới hạn trên của mức bình thường) dai dẳng, nên ngừng etoricoxib.

Tổng quan

Nếu trong quá trình điều trị, bệnh nhân có diễn tiến xấu đi ở bất kì chức năng nào của các hệ cơ quan được mô tả ở trên, cần thực hiện các biện pháp thích hợp và nên xem xét việc ngừng điều trị etoricoxib. Cần duy trì chế độ chăm sóc y tế phù hợp khi sử dụng etoricoxib ở người cao tuổi và bệnh nhân rối loạn chức năng thận, gan hoặc tim.

Cần thận trọng khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân mất nước. Trước tiên, cần bù nước cho bệnh nhân rồi mới bắt đầu điều trị bằng etoricoxib.

Trong giám sát hậu mãi, các phản ứng da nghiêm trọng, một số có thể gây tử vong, bao gồm viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử da nhiễm độc đã được báo cáo (rất hiếm gặp) liên quan đến việc sử dụng NSAID và một vài chất ức chế chọn lọc COX-2 (xem TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC). Dường như bệnh nhân có nguy cơ cao nhất gặp các phản ứng này sớm trong quá trình điều trị với phần lớn các trường hợp có phản ứng khởi phát trong tháng đầu điều trị. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (như phản ứng phản vệ và phù mạch) đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng etoricoxib (xem TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC). Một vài thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có liên quan đến tăng nguy cơ phản ứng trên da ở những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với bất kì thuốc nào. Nên ngừng etoricoxib khi bắt đầu có biểu hiện phát ban da, các tổn thương niêm mạc hoặc bất kì dấu hiệu quá mẫn nào khác.

Etoricoxib có thể che dấu triệu chứng sốt và các dấu hiệu khác của viêm.

Thận trọng khi dùng etoricoxib đồng thời với warfarin hoặc các thuốc chống đông đường uống khác (xem TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC).

Tương tự các thuốc ức chế cyclooxygenase/tổng hợp prostaglandin khác, không khuyến cáo sử dụng etoricoxib ở bệnh nhân nữ đang cố gắng mang thai.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

Không có dữ liệu lâm sàng về phơi nhiễm etoricoxib trong quá trình mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sinh sản (xem DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG). Chưa rõ nguy cơ ở người mang thai. Tương tự các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin khác, etoricoxib có thể gây giảm trương lực cơ tử cung và đóng sớm ống động mạch trong 3 tháng cuối thai kì (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH). Chống chỉ định etoricoxib cho phụ nữ có thai. Nếu phụ nữ có thai trong quá trình điều trị, phải ngừng dùng etoricoxib.

Phụ nữ đang cho con bú

Chưa rõ etoricoxib có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Etoricoxib được tiết vào sữa chuột cống mẹ. Phụ nữ dùng etoricoxib không được cho con bú (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG).

Khả năng sinh sản

Cũng như các thuốc ức chế COX-2 khác, tránh dùng etoricoxib cho phụ nữ đang có kế hoạch có thai.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Bệnh nhân bị choáng váng, chóng mặt hoặc buồn ngủ khi dùng etoricoxib nên hạn chế lái xe hoặc vận hành máy móc.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Tương tác dược lực học

Thuốc chống đông đường uống

Ở các đối tượng ổn định với trị liệu warfarin mạn tính, phác đồ etoricoxib 120 mg/ngày có liên quan đến tăng khoảng 13% chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) về thời gian prothrombin. Vì vậy, bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông đường uống nên được theo dõi cẩn thận INR về thời gian prothrombin, đặc biệt là trong vài ngày đầu điều trị với etoricoxib hoặc khi thay đổi liều (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), thuốc đối kháng angiotensin II

Các NSAID có thể làm giảm hiệu lực của các thuốc lợi tiểu và các thuốc chống tăng huyết áp khác. Ở một số bệnh nhân giảm chức năng thận (như bệnh nhân mất thể dịch hoặc bệnh nhân cao tuổi giảm chức năng thận), dùng đồng thời các thuốc ức chế ACE hoặc thuốc đối kháng angiotensin II và thuốc ức chế cyclooxygenase có thể làm chức năng thận càng xấu hơn, bao gồm khả năng suy thận cấp (thường có thể hồi phục). Những tương tác này nên được xem xét ở những bệnh nhân dùng etoricoxib đồng thời với thuốc ức chế ACE hoặc thuốc đối kháng angiotensin II. Do đó, nên thận trọng khi dùng phối hợp này, đặc biệt là ở người cao tuổi. Bệnh nhân cần được cung cấp đủ nước và nên theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu điều trị đồng thời và định kỳ sau đó.

Acetylsalicylic acid

Trong một nghiên cứu trên các đối tượng khỏe mạnh, ở trạng thái ổn định, etoricoxib 120 mg/lần/ngày không có ảnh hưởng đến hoạt tính chống kết tập tiểu cầu của acetylsalicylic acid (81 mg/lần/ngày). Etoricoxib có thể được sử dụng đồng thời với acetylsalicylic acid ở liều dùng dự phòng tim mạch (acetylsalicylic acid liều thấp). Tuy nhiên, sử dụng đồng thời acetylsalicylic acid liều thấp cùng etoricoxib có thể làm tăng tỷ lệ loét đường tiêu hóa hoặc các biến chứng khác so với việc dùng etoricoxib đơn trị liệu. Không khuyến cáo dùng đồng thời etoricoxib cùng với acetylsalicylic acid ở các liều dùng cao hơn liều dự phòng tim mạch hoặc cùng các NSAID khác (xem ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC và CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Cyclosporine và tacrolimus

Mặc dù tương tác với etoricoxib chưa được nghiên cứu nhưng sử dụng đồng thời cyclosporine hoặc tacrolimus với NSAID bất kì có thể làm tăng tác động độc trên thận của cyclosporine hoặc tacrolimus. Nên theo dõi chức năng thận khi dùng phối hợp etoricoxib với bất kì thuốc nào trong hai thuốc này.

Tương tác dược động học

Ảnh hưởng của etoricoxib đến dược động học của các thuốc khác

Lithi

Các NSAID làm giảm bài tiết lithi ở thận, vì vậy làm tăng nồng độ lithi trong huyết tương. Nếu cần thiết, nên theo dõi chặt chẽ nồng độ lithi trong máu và điều chỉnh liều dùng của lithi trong thời gian điều trị kết hợp và khi ngừng dùng NSAID.

Methotrexate

Hai thử nghiệm đánh giá tác động của etoricoxib 60, 90 hoặc 120 mg/lần/ngày trong 7 ngày ở bệnh nhân đang dùng methotrexate liều 7,5 – 20 mg/lần/tuần để điều trị viêm khớp dạng thấp đã được thực hiện. Etoricoxib liều 60 và 90 mg không ảnh hưởng đến nồng độ methotrexate trong huyết tương hoặc sự thanh thải thuốc qua thận. Trong 1 nghiên cứu, etoricoxib 120 mg không có ảnh hưởng, nhưng trong nghiên cứu còn lại, etoricoxib 120 mg làm tăng 28% nồng độ methotrexate trong huyết tương và làm giảm 13% độ thanh thải methotrexate qua thận. Nên giám sát độc tính liên quan đến methotrexate khi etoricoxib và methotrexate được dùng đồng thời.

Thuốc uống tránh thai

Etoricoxib 60 mg dùng đồng thời với thuốc uống tránh thai chứa 35 µg ethinyl estradiol (EE) và 0,5 – 1 mg norethindrone trong 21 ngày đã làm tăng 37% AUC_{0-24 giờ} của EE ở trạng thái ổn định. Etoricoxib 120 mg dùng đồng thời hoặc cách 12 giờ với loại thuốc uống tránh thai này đã làm tăng 50 – 60% AUC_{0-24 giờ} của EE ở trạng thái ổn định. Cần tính đến sự gia tăng nồng độ EE khi lựa chọn loại thuốc uống tránh thai dùng chung với etoricoxib. Tăng nồng độ EE có thể làm tăng tỷ lệ các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc uống tránh thai (như các biến cố huyết khối tĩnh mạch ở phụ nữ có nguy cơ).

Liệu pháp thay thế hormone (HRT)

Etoricoxib 120 mg dùng cùng liệu pháp thay thế hormone chứa các estrogen liên hợp (0,625 mg PREMARIN™) trong 28 ngày đã làm tăng AUC_{0-24 giờ} trung bình ở trạng thái ổn định của estrone không liên hợp (41%), equilin (76%) và 17-β-estradiol (22%). Tác động của các liều etoricoxib (30, 60 và 90 mg) dùng kéo dài chưa được nghiên cứu. Tác động của etoricoxib 120 mg lên nồng độ (AUC_{0-24 giờ}) các thành phần estrogen này trong PREMARIN™ thì kém hơn phân nửa so với tác động quan sát được khi dùng PREMARIN™ đơn độc và khi liều thuốc tăng từ 0,625 mg đến 1,25 mg. Vẫn chưa biết rõ ý nghĩa lâm sàng của các sự gia tăng này và vẫn chưa có nghiên cứu về phác đồ phối hợp PREMARIN™ liều cao hơn với etoricoxib. Nên tính đến sự gia tăng nồng độ các estrogen khi lựa chọn liệu pháp thay thế hormone sau mãn kinh để dùng với etoricoxib vì tăng nồng độ oestrogen có thể làm tăng nguy cơ các tác dụng không mong muốn liên quan đến HRT.

Prednisone/prednisolone

Trong các nghiên cứu về tương tác thuốc, etoricoxib không có các tác động quan trọng trên lâm sàng lên dược động học của prednisone/prednisolone.

Digoxin

Etoricoxib 120 mg dùng một lần mỗi ngày trong 10 ngày cho người tình nguyện khỏe mạnh không làm thay đổi AUC_{0-24 giờ} trong huyết tương ở trạng thái ổn định hoặc sự thải trừ digoxin ở thận. Có sự gia tăng C_max của digoxin (khoảng 33%). Sự gia tăng này nói chung không quan trọng đối với hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, những bệnh nhân có nguy cơ cao bị ngộ độc digoxin nên được theo dõi khi etoricoxib và digoxin được dùng đồng thời.

Ảnh hưởng của etoricoxib đến các thuốc được chuyển hóa bởi sulfotransferase

Etoricoxib là một chất ức chế hoạt tính của sulfotransferase ở người, đặc biệt là SULT1E1, và được thể hiện ở việc làm tăng nồng độ trong huyết thanh của ethinyl estradiol. Hiểu biết về tác dụng của các sulfotransferase hiện còn hạn chế và hậu quả lâm sàng đối với nhiều thuốc còn đang được tìm hiểu, nhưng có thể cần thận trọng khi sử dụng etoricoxib đồng thời với các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi sulfotransferase ở người (như salbutamol dạng uống và minoxidil).

Ảnh hưởng của etoricoxib đến các thuốc được chuyển hóa bởi isoenzym CYP

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, etoricoxib được cho là không ức chế các cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 hay 3A4. Trong một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh, dùng etoricoxib 120 mg mỗi ngày không làm thay đổi hoạt tính của CYP3A4 ở gan được đánh giá bằng xét nghiệm hơi thở erythromycin.

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến dược động học của etoricoxib

Con đường chuyển hóa chính của etoricoxib phụ thuộc vào các enzym CYP. CYP3A4 dường như góp phần vào sự chuyển hóa của etoricoxib in vivo. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 và CYP2C19 cũng có thể xúc tác cho quá trình chuyển hóa chính, nhưng việc định lượng vai trò của chúng chưa được nghiên cứu in vivo.

Ketoconazole

Ketoconazole, một chất ức chế mạnh CYP3A4, được dùng với liều 400 mg/lần/ngày trong 11 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh không có tác động quan trọng trên lâm sàng lên dược động học của liều đơn etoricoxib 60 mg (AUC tăng 43%).

Voriconazole và miconazole

Voriconazole đường uống hoặc miconazole dạng gel dùng tại chỗ, là các chất ức chế mạnh CYP3A4, dùng đồng thời với etoricoxib làm tăng nhẹ nồng độ của etoricoxib nhưng không được xem là có ý nghĩa lâm sàng dựa trên dữ liệu đã công bố.

Rifampicin

Dùng đồng thời etoricoxib với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh enzym CYP, làm giảm 65% nồng độ etoricoxib trong huyết tương. Tương tác này có thể dẫn đến tái phát các triệu chứng khi etoricoxib được dùng cùng rifampicin. Mặc dù thông tin này có thể gợi ý việc tăng liều dùng, nhưng liều etoricoxib cao hơn liều được liệt kê cho từng chỉ định chưa được nghiên cứu trong phối hợp với rifampicin và vì vậy, không khuyến cáo tăng liều (xem LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG).

Thuốc kháng acid

Các thuốc kháng acid không có ảnh hưởng quan trọng trên lâm sàng lên dược động học của etoricoxib.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tóm tắt về tính an toàn của thuốc

Tính an toàn của etoricoxib đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng trên 9.295 cá thể, bao gồm 6.757 bệnh nhân bị thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp, đau thắt lưng mạn tính hoặc viêm cột sống dính khớp (khoảng 600 bệnh nhân bị thoái hóa khớp hoặc viêm khớp dạng thấp được điều trị 1 năm hoặc lâu hơn).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, dữ liệu các tác dụng không mong muốn là như nhau ở bệnh nhân thoái hóa khớp hoặc viêm khớp dạng thấp được điều trị với etoricoxib trong 1 năm hoặc lâu hơn.

Trong 1 nghiên cứu lâm sàng về viêm khớp gút cấp, các bệnh nhân được điều trị với etoricoxib 120 mg/lần/ngày trong 8 ngày. Dữ liệu về tác dụng phụ trong nghiên cứu này nhìn chung tương tự với dữ liệu được báo cáo trong các nghiên cứu kết hợp thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp và đau thắt lưng mạn tính.

Trong một nghiên cứu kết quả về tính an toàn trên tim mạch, dữ liệu được tổng hợp từ ba thử nghiệm đối chứng so sánh tích cực, 17.412 bệnh nhân thoái hóa khớp hoặc viêm khớp dạng thấp đã được điều trị bằng etoricoxib (60 mg hoặc 90 mg) trong thời gian trung bình khoảng 18 tháng. Dữ liệu an toàn và chi tiết từ chương trình này được trình bày trong phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC.

Trong những nghiên cứu lâm sàng về đau cấp sau phẫu thuật nha khoa bao gồm 614 bệnh nhân được điều trị với etoricoxib (90 mg hoặc 120 mg), dữ liệu về tác dụng không mong muốn trong những nghiên cứu này nhìn chung tương tự với dữ liệu được báo cáo trong các nghiên cứu kết hợp thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp và đau thắt lưng mạn tính.

Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn dưới đây được báo cáo với tỷ lệ cao hơn so với nhóm dùng giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp, đau thắt lưng mạn tính hoặc viêm cột sống dính khớp được điều trị với etoricoxib 30 mg, 60 mg hoặc 90 mg cho đến liều khuyến cáo trong thời gian lên đến 12 tuần; trong các nghiên cứu của chương trình MEDAL trong thời gian lên đến 3½ năm; trong các nghiên cứu đau cấp ngắn hạn lên đến 7 ngày; hoặc trong kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc (xem bảng 1).

Bảng 1:

Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng sau đây đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng NSAID và không thể loại trừ đối với etoricoxib: độc tính trên thận bao gồm viêm thận kẽ và hội chứng thận hư.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Triệu chứng

Trong các nghiên cứu lâm sàng, dùng etoricoxib liều đơn lên đến 500 mg và liều lặp lại lên đến 150 mg/ngày, trong 21 ngày không gây độc tính đáng kể. Đã có báo cáo về quá liều etoricoxib cấp tính nhưng không có báo cáo về tác dụng bất lợi xảy ra ở phần lớn các trường hợp quá liều. Các tác dụng bất lợi phổ biến nhất được ghi nhận đều phù hợp với đặc tính an toàn của etoricoxib (như các biến cố trên đường tiêu hóa, trên mạch máu thận).

Xử trí

Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và điều trị nâng đỡ nếu cần.

Không thể loại bỏ etoricoxib bằng thẩm phân máu; chưa rõ có thể dùng thẩm phân phúc mạc để loại bỏ etoricoxib hay không.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau, kháng viêm không steroid, các coxib.

Mã ATC: M01 AH05.

Cơ chế tác dụng

Etoricoxib là một chất ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2) trong khoảng liều lâm sàng, dùng đường uống.

Trong các nghiên cứu dược lâm sàng, etoricoxib có tác dụng ức chế COX-2 phụ thuộc vào liều sử dụng mà không ức chế COX-1 khi dùng liều lên đến 150 mg/ngày. Etoricoxib không ức chế sự tổng hợp prostaglandin ở dạ dày và không có tác động trên chức năng tiểu cầu.

Cyclooxygenase (COX) chịu trách nhiệm tổng hợp prostaglandin. Đã xác định được 2 đồng dạng: COX-1 và COX-2. COX-2 là dạng đồng phân của enzym được tạo ra bởi các kích thích tiền viêm và đã được công nhận là chịu trách nhiệm chính trong việc tổng hợp các chất trung gian prostanoid gây đau, viêm và sốt. COX-2 cũng tham gia vào quá trình rụng trứng, làm tổ và đóng ống động mạch, điều hòa chức năng thận và các chức năng của hệ thần kinh trung ương (cảm ứng sốt, cảm nhận cơn đau và chức năng nhận thức). Nó cũng có thể đóng một vai trò trong việc chữa lành vết loét. COX-2 đã được nhận diện trong mô xung quanh vết loét dạ dày ở người nhưng mối liên quan của nó đối với việc chữa lành vết loét vẫn chưa được xác định.

Tính an toàn và hiệu quả trên lâm sàng

Tính hiệu quả

Ở những bệnh nhân bị thoái hóa khớp, etoricoxib 60 mg/lần/ngày giúp cải thiện đáng kể tình trạng đau và đánh giá bệnh nhân về tình trạng bệnh. Những tác dụng có lợi này đã được quan sát thấy ngay từ ngày thứ hai điều trị và duy trì đến 52 tuần. Các nghiên cứu với etoricoxib 30 mg/lần/ngày cho thấy hiệu quả vượt trội so với giả dược trong thời gian điều trị 12 tuần (sử dụng các đánh giá tương tự như các nghiên cứu trên). Trong một nghiên cứu với liều lượng khác nhau, etoricoxib 60 mg cho thấy sự cải thiện đáng kể hơn so với 30 mg đối với cả 3 tiêu chí chính trong 6 tuần điều trị. Liều 30 mg chưa được nghiên cứu trong thoái hóa khớp bàn tay.

Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, etoricoxib 60 mg và 90 mg/lần/ngày đều giúp cải thiện đáng kể tình trạng đau, viêm và khả năng vận động. Trong các nghiên cứu đánh giá liều 60 mg và 90 mg, những tác dụng có lợi này được duy trì trong thời gian điều trị 12 tuần. Trong một nghiên cứu đánh giá liều 60 mg so với liều 90 mg, etoricoxib 60 mg/lần/ngày và 90 mg/lần/ngày đều có hiệu quả hơn giả dược. Liều 90 mg hiệu quả hơn liều 60 mg trong Đánh giá đau toàn diện của bệnh nhân (Patient Global Assessment of Pain) (thang điểm dạng nhìn [VAS: Visual Analogue Scale] 0 – 100 mm), với mức cải thiện trung bình là -2,71 mm (khoảng tin cậy 95%; -4,98 mm, -0,45 mm).

Ở những bệnh nhân bị viêm khớp gút cấp, etoricoxib 120 mg/lần/ngày trong thời gian điều trị 8 ngày làm giảm đau và viêm khớp từ trung bình đến nặng tương đương với indomethacin 50 mg x 3 lần/ngày. Giảm đau được quan sát thấy sau khi bắt đầu điều trị 4 giờ.

Ở những bệnh nhân bị viêm cột sống dính khớp, etoricoxib 90 mg/lần/ngày giúp cải thiện đáng kể chứng đau, viêm, cứng và chức năng cột sống. Lợi ích lâm sàng của etoricoxib được quan sát thấy ngay từ ngày điều trị thứ hai và được duy trì trong suốt thời gian điều trị 52 tuần. Trong nghiên cứu thứ hai đánh giá liều 60 mg so với liều 90 mg, etoricoxib 60 mg/ngày và 90 mg/ngày cho thấy hiệu quả tương tự với naproxen 1.000 mg/ngày. Trong số những người đáp ứng không đầy đủ với 60 mg/ngày trong 6 tuần, tăng liều lên 90 mg/ngày đã cải thiện điểm cường độ đau cột sống (thang đo VAS 0 – 100 mm) so với tiếp tục dùng 60 mg/ngày, với mức cải thiện trung bình là -2,70 mm (khoảng tin cậy 95%; -4,88 mm, -0,52 mm).

Trong một nghiên cứu lâm sàng đánh giá tình trạng đau sau phẫu thuật nha khoa, etoricoxib 90 mg được dùng 1 lần mỗi ngày trong tối đa 3 ngày. Trong phân nhóm bệnh nhân bị đau vừa phải lúc ban đầu, etoricoxib 90 mg cho thấy tác dụng giảm đau tương tự như ibuprofen 600 mg (16,11 so với 16,39; P=0,722), và cao hơn của paracetamol/codeine 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) và giả dược (6,84; P<0,001), được đo bằng tổng mức giảm đau trong 6 giờ đầu tiên (TOPAR6). Tỷ lệ bệnh nhân kết thúc việc sử dụng thuốc trong vòng 24 giờ uống là 40,8% đối với etoricoxib 90 mg, 25,5% đối với ibuprofen 600 mg mỗi 6 giờ/lần và 46,7% đối với paracetamol/codeine 600 mg/60 mg mỗi 6 giờ/lần so với 76,2% đối với giả dược. Trong nghiên cứu này, thời gian trung bình thuốc bắt đầu có tác dụng (giảm đau có thể cảm nhận được) của 90 mg etoricoxib là 28 phút sau khi dùng thuốc.

Tính an toàn

Chương trình đa quốc gia sử dụng etoricoxib và diclofenac dài hạn trong viêm khớp (MEDAL Programme – Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term Programme)

Chương trình MEDAL là một chương trình tổng hợp các kết quả về tính an toàn trên tim mạch, được thiết kế khách quan, với dữ liệu được tổng hợp từ 3 thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh, có đối chứng, nghiên cứu MEDAL, EDGE II và EDGE.

Nghiên cứu MEDAL là nghiên cứu có tiêu chí đánh giá là kết quả tim mạch, tiến hành trên 17.804 bệnh nhân thoái hóa khớp và 5.700 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị với etoricoxib 60 mg (thoái hóa khớp) hoặc 90 mg (thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp) hoặc diclofenac 150 mg mỗi ngày trong khoảng thời gian trung bình là 20,3 tháng (tối đa 42,3 tháng, trung bình 21,3 tháng). Trong nghiên cứu này, chỉ các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng và các trường hợp ngừng thuốc do tác dụng không mong muốn mới được ghi chép.

Các nghiên cứu EDGE và EDGE II đã so sánh khả năng dung nạp đường tiêu hóa của etoricoxib và diclofenac. Nghiên cứu EDGE bao gồm 7.111 bệnh nhân thoái hóa khớp được điều trị với etoricoxib 90 mg/ngày (gấp 1,5 lần liều khuyến cáo trong thoái hóa khớp) hoặc diclofenac 150 mg/ngày trong khoảng thời gian trung bình là 9,1 tháng (tối đa 16,6 tháng, trung bình 11,4 tháng). Nghiên cứu EDGE II bao gồm 4.086 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị với etoricoxib 90 mg/ngày hoặc diclofenac 150 mg/ngày trong khoảng thời gian trung bình 19,2 tháng (tối đa 33,1 tháng, trung bình 24 tháng).

Trong chương trình MEDAL, 34.701 bệnh nhân bị thoái hóa khớp hoặc viêm khớp dạng thấp được điều trị trong khoảng thời gian trung bình 17,9 tháng (tối đa 42,3 tháng, trung bình 16,3 tháng), với khoảng 12.800 bệnh nhân được điều trị trên 24 tháng. Các bệnh nhân tham gia chương trình đã có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch và tiêu hóa ở thời điểm ban đầu. Các bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim gần đây, bắc cầu động mạch vành hoặc can thiệp mạch vành qua da trong vòng 6 tháng trước khi tham gia đã được loại trừ. Việc sử dụng các chất bảo vệ dạ dày và aspirin liều thấp được cho phép trong các nghiên cứu.

Tổng quan về tính an toàn

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ biến cố tim mạch giữa etoricoxib và diclofenac. Các tác dụng phụ trên tim – thận thường gặp ở etoricoxib hơn so với diclofenac và các tác dụng này phụ thuộc vào liều (xem kết quả cụ thể bên dưới). Các tác dụng phụ trên tiêu hóa và gan thường gặp hơn đáng kể ở diclofenac so với etoricoxib. Tỷ lệ các tác dụng phụ trong nghiên cứu EDGE và EDGE II và các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc dẫn đến việc ngừng sử dụng trong nghiên cứu MEDAL của etoricoxib cao hơn so với diclofenac.

Kết quả về tính an toàn trên tim mạch

Tỷ lệ các biến cố huyết khối tim mạch nghiêm trọng được ghi nhận (bao gồm các biến cố tim, mạch máu não và mạch ngoại biên) là tương đương giữa etoricoxib và diclofenac (dữ liệu được tóm tắt trong bảng bên dưới). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ biến cố huyết khối giữa etoricoxib và diclofenac ở tất cả các phân nhóm được phân tích, bao gồm các nhóm bệnh nhân trong một loạt các nguy cơ tim mạch ban đầu. Khi xem xét riêng rẽ, các nguy cơ tương đối của các biến cố huyết khối tim mạch nghiêm trọng là tương tự nhau giữa nhóm dùng etoricoxib 60 mg hoặc 90 mg và nhóm dùng diclofenac 150 mg.

Tử vong do tim mạch, cũng như tử vong chung, tương tự nhau giữa nhóm etoricoxib và diclofenac.

Các biến cố tim thận

Khoảng 50% bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu MEDAL có tiền sử tăng huyết áp ban đầu. Trong nghiên cứu, tỷ lệ ngừng thuốc do các tác dụng phụ liên quan đến tăng huyết áp đối với etoricoxib cao hơn có ý nghĩa thống kê so với diclofenac. Tỷ lệ các tác dụng bất lợi suy tim sung huyết (ngưng sử dụng và các biến cố nghiêm trọng) xảy ra với tỷ lệ tương tự giữa etoricoxib 60 mg so với diclofenac 150 mg nhưng cao hơn ở etoricoxib 90 mg so với diclofenac 150 mg (có ý nghĩa thống kê đối với etoricoxib 90 mg so với 150 mg diclofenac trong nhóm MEDAL thoái hóa khớp). Tỷ lệ các tác dụng bất lợi suy tim sung huyết (các biến cố nghiêm trọng và dẫn đến nhập viện hoặc cấp cứu) với etoricoxib cao hơn không đáng kể so với diclofenac 150 mg và tác dụng này phụ thuộc vào liều. Tỷ lệ ngừng thuốc do các tác dụng bất lợi liên quan đến phù nề với etoricoxib cao hơn so với diclofenac 150 mg và tác dụng này phụ thuộc vào liều (có ý nghĩa thống kê đối với etoricoxib 90 mg, nhưng không có ý nghĩa thống kê đối với etoricoxib 60 mg).

Các kết quả trên tim – thận trong EDGE và EDGE II phù hợp với kết quả được mô tả trong nghiên cứu MEDAL

Trong các nghiên cứu của chương trình MEDAL, đối với etoricoxib (60 mg hoặc 90 mg), tỷ lệ tuyệt đối của ngừng điều trị ở bất kì nhóm nào là 2,6% đối với tăng huyết áp, 1,9% đối với phù, và 1,1% đối với suy tim sung huyết. Tỷ lệ ngừng điều trị ở nhóm etoricoxib 90 mg cao hơn nhóm etoricoxib 60 mg.

Các kết quả của chương trình MEDAL về khả năng dung nạp đường tiêu hóa

Tỷ lệ ngừng điều trị do bất kì tác dụng bất lợi nào trên lâm sàng (ví dụ: khó tiêu, đau bụng, loét) ở nhóm etoricoxib thấp hơn so với diclofenac trong từng nghiên cứu thành phần của chương trình MEDAL. Tỷ lệ ngừng điều trị do các tác dụng bất lợi về tiêu hóa trên 100 bệnh nhân trong toàn bộ thời gian nghiên cứu như sau: 3,23 đối với etoricoxib và 4,96 đối với diclofenac trong nghiên cứu MEDAL; 9,12 với etoricoxib và 12,28 với diclofenac trong nghiên cứu EDGE; và 3,71 với etoricoxib và 4,81 với diclofenac trong nghiên cứu EDGE II.

Các kết quả của chương trình MEDAL về tính an toàn trên tiêu hóa

Tổng thể các biến cố đường tiêu hóa trên được định nghĩa là thủng, loét và xuất huyết. Tập hợp con các biến cố phức tạp ở đường tiêu hóa trên bao gồm thủng, tắc nghẽn, xuất huyết gây biến chứng; tập hợp con các biến cố không phức tạp ở đường tiêu hóa trên bao gồm xuất huyết không biến chứng và loét không biến chứng. Tỷ lệ tổng thể các biến cố đường tiêu hóa trên thấp hơn đáng kể ở nhóm etoricoxib so với diclofenac. Không có sự khác biệt đáng kể giữa etoricoxib và diclofenac về tỷ lệ các biến cố phức tạp. Đối với phân nhóm biến cố xuất huyết đường tiêu hóa trên (có biến chứng và không có biến chứng), không có sự khác biệt đáng kể giữa etoricoxib và diclofenac. Lợi ích trên đường tiêu hóa trên của etoricoxib và diclofenac không có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân dùng đồng thời với aspirin liều thấp (khoảng 33% bệnh nhân).

Tỷ lệ trên 100 bệnh nhân về các biến cố đường tiêu hóa trên phức tạp và không phức tạp (thủng, loét và xuất huyết) là 0,67 (CI 95%; 0,57; 0,77) ở nhóm etoricoxib và 0,97 (CI 95%; 0,85; 1,10) ở nhóm diclofenac, với nguy cơ tương đối là 0,69 (CI 95%; 0,57; 0,83). Tỷ lệ các biến cố đường tiêu hóa trên ở bệnh nhân cao tuổi đã được đánh giá và mức giảm cao nhất đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân ≥ 75 tuổi (biến cố trên 100 bệnh nhân ở nhóm etoricoxib là 1,35 [CI 95%; 0,94; 1,87] so với 2,78 [CI 95%; 2,14; 3,56] ở nhóm diclofenac).

Tỷ lệ các biến cố đường tiêu hóa dưới (thủng ruột non hoặc ruột già, tắc nghẽn hoặc xuất huyết) không khác biệt đáng kể giữa etoricoxib và diclofenac.

Các kết quả của chương trình MEDAL về tính an toàn trên gan

Tỷ lệ ngừng thuốc do các tác dụng bất lợi trên gan ở nhóm etoricoxib thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với diclofenac. Trong chương trình tổng hợp MEDAL, 0,3% bệnh nhân dùng etoricoxib và 2,7% bệnh nhân dùng diclofenac đã ngừng điều trị do các tác dụng bất lợi trên gan. Tỷ lệ trên 100 bệnh nhân là 0,22 đối với etoricoxib và 1,84 đối với diclofenac (giá trị p <0,001 đối với etoricoxib so với diclofenac). Tuy nhiên, trong chương trình MEDAL, hầu hết các tác dụng bất lợi trên gan là không nghiêm trọng.

Dữ liệu bổ sung về tính an toàn trên huyết khối tim mạch

Ngoại trừ các nghiên cứu của chương trình MEDAL, trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 3.100 bệnh nhân đã được điều trị với etoricoxib ≥ 60 mg/ngày trong 12 tuần hoặc lâu hơn. Không có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ các biến cố huyết khối tim mạch giữa những bệnh nhân dùng etoricoxib ≥ 60 mg, giả dược hoặc NSAID không phải naproxen. Tuy nhiên, tỷ lệ các biến cố này ở những bệnh nhân dùng etoricoxib cao hơn so với những bệnh nhân dùng naproxen 500 mg x 2 lần/ngày. Sự khác biệt về hoạt tính ức chế tiểu cầu giữa một số NSAID ức chế COX-1 và thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có thể có ý nghĩa lâm sàng ở những bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc huyết khối. Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 làm giảm sự hình thành prostacyclin toàn thân (do đó, có thể ở nội mạc) mà không ảnh hưởng đến thromboxane của tiểu cầu. Mối liên quan lâm sàng của những quan sát này chưa được thiết lập.

Dữ liệu bổ sung về tính an toàn trên tiêu hóa

Trong 2 nghiên cứu nội soi mù đôi kéo dài 12 tuần, tỷ lệ tích lũy của loét dạ dày – tá tràng ở những bệnh nhân điều trị bằng etoricoxib 120 mg/lần/ngày thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân điều trị bằng naproxen 500 mg x 2 lần/ngày hoặc ibuprofen 800 mg x 3 lần/ngày. Etoricoxib có tỷ lệ loét cao hơn so với giả dược.

Nghiên cứu về chức năng thận ở người cao tuổi

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, đối chứng với giả dược đã đánh giá tác dụng của 15 ngày điều trị etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg x 2 lần/ngày), naproxen (500 mg x 2 lần/ngày) và giả dược đối với sự bài tiết natri niệu, huyết áp và các thông số chức năng thận khác ở những đối tượng 60 – 85 tuổi, theo chế độ ăn natri 200 mEq/ngày. Etoricoxib, celecoxib và naproxen có tác dụng như nhau trên sự bài tiết natri niệu trong 2 tuần điều trị. Tất cả những người được so sánh đều cho thấy sự gia tăng so với giả dược về huyết áp tâm thu; tuy nhiên, etoricoxib có liên quan đến sự gia tăng có ý nghĩa thống kê ở ngày thứ 14 so với celecoxib và naproxen (thay đổi trung bình so với ban đầu về huyết áp tâm thu: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Etoricoxib được hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 100%. Sau khi dùng liều 120 mg/lần/ngày cho đến khi đạt trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max trung bình = 3,6 µg/ml) đạt được khoảng 1 giờ (T_max) sau khi đối tượng người lớn uống thuốc lúc bụng đói. Diện tích dưới đường cong (AUC_{0-24 giờ}) trung bình là 37,8 µg.giờ/ml. Dược động học của etoricoxib tuyến tính trong khoảng liều dùng trên lâm sàng.

Thức ăn (bữa ăn giàu chất béo) không có ảnh hưởng đến mức độ hấp thu của 1 liều etoricoxib 120 mg. Tốc độ hấp thu bị ảnh hưởng, làm C_max giảm 36% và T_max kéo dài đến 2 giờ. Điều này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, etoricoxib được dùng mà không liên quan đến thức ăn.

Phân bố

Khoảng 92% etoricoxib gắn với protein huyết tương người khi dùng trong khoảng nồng độ 0,05 – 5 µg/ml. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (V_dss) khoảng 120 lít ở người.

Etoricoxib đi qua nhau thai ở chuột cống và thỏ, đi qua hàng rào máu não ở chuột cống.

Chuyển hóa

Etoricoxib được chuyển hóa mạnh với <1% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không đổi. Con đường chuyển hóa chính để tạo dẫn xuất 6’-hydroxymethyl được thực hiện với sự xúc tác của các enzym cytochrom (CYP). CYP3A4 dường như góp phần vào sự chuyển hóa etoricoxib in vivo. Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 và CYP2C19 cũng có thể xúc tác cho con đường chuyển hóa chính, nhưng việc định lượng vai trò của chúng in vivo chưa được nghiên cứu.

Đã có 5 chất chuyển hóa được xác định ở người. Chất chuyển hóa chủ yếu là dẫn xuất 6’-carboxylic acid của etoricoxib được hình thành từ sự oxy hóa dẫn xuất 6’-hydroxymethyl. Các chất chuyển hóa chủ yếu này biểu hiện hoạt tính không thể đo lường được hoặc chỉ có hoạt tính yếu như các chất ức chế COX-2. Các chất chuyển hóa này đều không ức chế COX-1.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch 1 liều đơn 25 mg etoricoxib có gắn phóng xạ cho các đối tượng khỏe mạnh, 70% hoạt chất phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 20% trong phân, phần lớn ở dạng các chất chuyển hóa. Dưới 2% được tìm thấy ở dạng không thay đổi.

Phần lớn etoricoxib được thải trừ chủ yếu qua quá trình chuyển hóa, sau đó qua sự bài tiết ở thận. Nồng độ etoricoxib ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 7 ngày khi dùng liều 120 mg/lần/ngày, tỷ số tích lũy gần bằng 2, tương ứng với thời gian bán thải khoảng 22 giờ. Sự thanh thải ở huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch liều 25 mg ước tính khoảng 50 ml/phút.

Những đặc tính ở bệnh nhân

Người cao tuổi: Dược động học ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) tương tự ở người trẻ tuổi.

Giới tính: Dược động học của etoricoxib tương tự giữa nam và nữ.

Suy gan: Bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh 5 – 6) dùng etoricoxib 60 mg/lần/ngày có AUC trung bình cao hơn hơn khoảng 16% so với đối tượng khỏe mạnh dùng cùng chế độ liều. Bệnh nhân suy gan vừa (Child-Pugh 7 – 9) dùng etoricoxib 60 mg 2 ngày 1 lần có AUC trung bình tương tự như ở đối tượng khỏe mạnh dùng etoricoxib 60 mg/lần/ngày; liều etoricoxib 30 mg/lần/ngày chưa được nghiên cứu ở nhóm dân số này. Không có dữ liệu lâm sàng hoặc dược động học khi dùng thuốc này ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh ≥ 10) (xem LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG và CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Suy thận

Dược động học của liều đơn 120 mg etoricoxib ở bệnh nhân suy thận vừa đến nặng và bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối phải thẩm phân máu không khác biệt đáng kể so với dược động học ở đối tượng khỏe mạnh. Thẩm phân máu không góp phần đáng kể vào việc thải trừ thuốc (sự thải trừ qua thẩm phân khoảng 50 ml/phút) (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Trẻ em

Dược động học của etoricoxib ở bệnh nhi (< 12 tuổi) chưa được nghiên cứu.

Trong 1 nghiên cứu dược động học (n = 16) tiến hành trên thanh thiếu niên (12 – 17 tuổi), dược động học ở thanh thiếu niên có cân nặng 40 – 60 kg dùng etoricoxib 60 mg/lần/ngày và thanh thiếu niên cân nặng > 60 kg dùng etoricoxib 90 mg/lần/ngày đều tương tự dược động học ở người lớn dùng etoricoxib 90 mg/lần/ngày. Tính an toàn và hiệu quả của etoricoxib ở bệnh nhân trẻ em chưa được xác lập (xem LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG).

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, etoricoxib đã được chứng minh là không gây độc cho gen. Etoricoxib không gây ung thư ở chuột nhắt. Chuột cống phát triển u tuyến tế bào gan và tế bào nang giáp ở mức liều > 2 lần liều dùng hàng ngày cho người (90 mg) dựa trên mức độ phơi nhiễm toàn thân khi dùng liều hằng ngày trong khoảng hai năm. U tuyến tế bào gan và tế bào nang giáp quan sát thấy ở chuột cống được coi là hậu quả của cơ chế đặc hiệu trên chuột cống liên quan đến cảm ứng enzym CYP ở gan. Etoricoxib đã không được chứng minh là gây cảm ứng enzym CYP3A ở gan ở người.

Ở chuột cống, độc tính trên đường tiêu hóa của etoricoxib tăng theo liều lượng và thời gian tiếp xúc. Trong nghiên cứu độc tính kéo dài 14 tuần, etoricoxib gây ra loét đường tiêu hóa ở mức phơi nhiễm cao hơn mức phơi nhiễm ở người ở liều điều trị. Trong nghiên cứu độc tính trong 53 và 106 tuần, loét đường tiêu hóa cũng được ghi nhận ở mức phơi nhiễm tương đương với mức phơi nhiễm ở người trong liều điều trị. Ở chó, các bất thường về thận và đường tiêu hóa được thấy ở mức phơi nhiễm cao.

Etoricoxib không gây quái thai trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản được thực hiện ở chuột cống với liều 15 mg/kg/ngày (liều này xấp xỉ 1,5 lần liều hàng ngày ở người (90 mg) dựa trên mức độ phơi nhiễm toàn thân). Ở thỏ, sự gia tăng dị tật tim mạch liên quan đến điều trị đã được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm dưới mức phơi nhiễm lâm sàng ở liều dùng hàng ngày cho người (90 mg). Tuy nhiên, không có dị tật thai nhi bên ngoài hoặc xương liên quan đến điều trị được quan sát thấy. Ở chuột cống và thỏ, có sự gia tăng tỷ lệ chết sau khi cấy ghép phụ thuộc vào liều ở mức phơi nhiễm lớn hơn hoặc bằng 1,5 lần mức phơi nhiễm ở người.

Etoricoxib được bài tiết qua sữa ở chuột cống đang cho con bú ở nồng độ xấp xỉ hai lần nồng độ trong huyết tương. Đã có sự giảm trọng lượng cơ thể chó con sau khi chó con dùng sữa từ các con chó mẹ dùng etoricoxib trong thời kỳ cho con bú.

QUI CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 3 vỉ x 10 viên (vỉ Al/Al).

BẢO QUẢN:

Bảo quản thuốc nơi khô ráo, nhiệt độ không quá 30^ºC.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: TCCS.